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心不全の原因となる脂質酸化依存的フェロトーシス様新規細胞死の分子メカニズムの解析

Publicly Offered Research

Project AreaHomeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
Project/Area Number 15H01386
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

今井 浩孝  北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
KeywordsGPx4 / フェロトーシス / 脂質酸化 / Lipo遺伝子 / 心不全 / ビタミンE / ノックアウトマウス / ビタミンE / shRNAライブラリー / GPx4
Outline of Annual Research Achievements

リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx4)は、生体膜リン脂質ヒドロペルオキシドをグルタチオン依存的に還元する抗酸化酵素である。我々はこれまで心臓や精巣特異的GPx4欠損マウスにおいて正常の心筋細胞、精母細胞がGPx4欠損により脂質酸化依存的新規細胞死を誘導することを報告してきた。一方で抗ガン剤であるエラスチンやRSL3は鉄依存的脂質酸化によるフェロトーシス(非アポトーシス細胞死)を誘導することが報告され、特にRSL3はGPx4に直接結合して活性を阻害することから、フェロトーシスとGPx4欠損細胞死は同一経路によるものと考えられてきた。しかし、網羅的shRNAライブラリーによるスクリーニングから見出したGPx4欠損細胞死を抑制できるLipo遺伝子(Lipo1-5)のノックダウン細胞は、エラスチンやRSL3によるフェロトーシスを全く抑制しなかった。また脂質酸化や細胞死における鉄の依存性や致死に至る時間も全く異なることから、GPx4欠損細胞死を新しい細胞死としてリポキシトーシスと名付けた。またRSL3はGPx4以外のターゲットが致死の誘導に重要な役割を担っていることが示唆された。Lipo-1は新規遺伝子であり、そのcDNAの構造を明らかにした。またLipo-1は脂質酸化の制御に関与していることやC末端側の欠損により致死誘導活性が消失することが明らかとなった。Lipo-3は致死の実行に酵素活性中心が必要であることが明らかとなった。Lipo-4は相互作用する蛋白質の存在が示唆された。Lipo1-3のノックアウトマウスの作成に成功した。Lipo-1KOマウスは生まれにくい傾向が見られた。生まれたLipo-1,2KOマウスは正常に生育できることが明らかとなった。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (40 results)

All 2017 2016 2015 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 4 results) Presentation (30 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 12 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Lipid peroxidation-dependent cell death regulated by GPx4 and Ferroptosis2017

    • Author(s)
      Imai H., Matsuoka M., Kumagai T., Sakamoto T., Koumura T.
    • Journal Title

      Curr Top Microbiol Immunol.

      Volume: 403 Pages: 143-170

    • DOI

      10.1007/82_2016_508

    • NAID

      130006582347

    • ISBN
      9783319239125, 9783319239132
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Role of GPx4 in human vascular endothelial cells, and the compensatory activity of brown rice on GPx4 ablation condition.2017

    • Author(s)
      Sakai O,, Yasuzawa T,, Sumikawa Y,, Ueta T,, Imai H,, Sawabe A,, Ueshima S.
    • Journal Title

      Pathophysiology

      Volume: 24(1) Issue: 1 Pages: 9-15

    • DOI

      10.1016/j.pathophys.2016.11.002

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of Glutathione Peroxidase 4 in Corneal Endothelial Cells.2017

    • Author(s)
      Uchida T,, Sakai O,, Imai H,, Ueta T.
    • Journal Title

      Curr Eye Res.

      Volume: 42(3) Issue: 3 Pages: 380-385

    • DOI

      10.1080/02713683.2016.1196707

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of glutathione peroxidase 4 for oxidative homeostasis and wound repair in corneal epithelial cells.2016

    • Author(s)
      Sakai O., ,Uchida T., Imai H., Ueta T.
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 6(12) Issue: 12 Pages: 1238-1247

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12141

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] GPx4により制御される脂質酸化依存的細胞死とフェロトーシス2016

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Journal Title

      実験医学 増刊 細胞死 新しい実行メカニズムの謎に迫り疾患を理解する

      Volume: Vol.34 No.72 Pages: 37-46

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 1,Role of Glutathione Peroxidase 4 in Glutamate-induced Oxytosis in the Retina.2015

    • Author(s)
      Sakai, O., Uchida, T., Roggia, MF., Imai, H., Ueta, T., Amano, S.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10

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      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Nrf2 up-regulates the induction of acidic sphingomyelinase by electrophiles.2015

    • Author(s)
      Kumagai, T., Ishino, T., Yajima, Y., Nakagawa, Y., Imai, H.
    • Journal Title

      Journal of Biochem (Tokyo)

      Volume: 158 Issue: 2 Pages: 127-137

    • DOI

      10.1093/jb/mvv030

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] フェロトーシス-脂質酸化依存的新規細胞死―2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 63(5) Pages: 406-414

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      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死―フェロトーシスとGPx4欠損細胞死―における鉄の役割2017

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター ( 宮城県 仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-27
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] PHGPx欠損による細胞死とフェロトーシスとの違い2017

    • Author(s)
      松岡正城、甘天如、小林祈、新井洋由、今井浩孝
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター (宮城県 仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-25
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      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] GPx4に制御される脂質酸化依存的新規細胞死(フェロトーシス様細胞死)と疾患2017

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第4回 JFAS(Japan/Joy of Fatty Acids Secrets/Society)
    • Place of Presentation
      富士ソフトアキバプラザ (東京都 千代田区)
    • Year and Date
      2017-03-05
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] GPx4 Depletion Induced Novel Lipid Peroxidation Dependent Cell death and Disease.2016

    • Author(s)
      Imai H.
    • Organizer
      The 6th International Selenium Conference (Se 2016)
    • Place of Presentation
      Jinan University (Guangzhou, China)
    • Year and Date
      2016-10-21
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死メカニズムの解析2016

    • Author(s)
      松岡正城、小林祈、新井洋由、今井浩孝
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター (宮城県 仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-27
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死フェロトーシスとGPx4欠損細胞死2016

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター (宮城県 仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] shRNAライブラリーを用いた脂質酸化依存的な新規細胞死実行因子の探索2016

    • Author(s)
      松岡正城、松川ふみ、新井洋由、今井浩孝
    • Organizer
      フォーラム2016衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      昭和大学薬学部旗の台キャンパス (東京都 品川区)
    • Year and Date
      2016-09-11
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] フェロトーシスとPHGPx欠損細胞死経路の違いの解析2016

    • Author(s)
      今井浩孝、松岡正城、新井洋由
    • Organizer
      第25回 日本Cell death学会学術集会
    • Place of Presentation
      きゅりあん (東京都 品川区)
    • Year and Date
      2016-09-10
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 網羅的shRNAライブラリースクリーニングによる脂質酸化依存的新規細胞死の実行因子の探索2016

    • Author(s)
      今井浩孝、松岡正城、新井洋由
    • Organizer
      第19回Vitamin E Update Forum
    • Place of Presentation
      如水会館 (東京都 千代田区)
    • Year and Date
      2016-08-16
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] GPx4により制御される脂質酸化依存的新規細胞死 ―フェロトーシスとの関連―2016

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第4回ATAGO Respiratory Expert Seminar
    • Place of Presentation
      東京慈恵医科大学 中央棟8F (東京都 港区)
    • Year and Date
      2016-06-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 網羅的shRNAライブラリースクリーニングによる脂質酸化依存的新規細胞死の実行因子の探索2016

    • Author(s)
      今井浩孝、松川ふみ、新井洋由、松岡正城
    • Organizer
      日本ビタミン学会第68回大会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場 (富山県 富山市)
    • Year and Date
      2016-06-18
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] GPx4 Depletion Induced Novel Lipid Peroxidation Dependent Cell death and Disease2016

    • Author(s)
      Imai H.
    • Organizer
      The 13th International Conference on the Chemistry of Selenium and Tellurium (ICCST-13)
    • Place of Presentation
      Gifu Nagaragawa Convention Center (岐阜県 岐阜市)
    • Year and Date
      2016-05-26
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 黒酢成分による脂質酸化依存的心筋突然死の予防効果の解析2016

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第3回日本黒酢研究会
    • Place of Presentation
      東京ビックサイト (東京都 江東区)
    • Year and Date
      2016-05-18
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死実行因子Lipo-1遺伝子のスクリーニング2016

    • Author(s)
      小林祈、松川ふみ、松岡正城、今井浩孝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県 横浜市 )
    • Year and Date
      2016-03-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] PHGPx欠損により誘導される新規細胞死に対するスフィンゴミエリン合成酵素2(SMS2)の機能解析2016

    • Author(s)
      部坂由衣、大矢梨里香、木下裕香子、原田晋作、大川信子、熊谷剛、今井浩孝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県 横浜市 )
    • Year and Date
      2016-03-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] GPx4欠損によるフェロトーシス様新規細胞死の分子メカニズム2016

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      横浜パシフィコ( 神奈川県 横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-28
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Troglitazoneによる脂質酸化依存的新規細胞死抑制機構の解析2016

    • Author(s)
      松岡正城、島本雄哉、今井浩孝
    • Organizer
      第27回ビタミンE研究会
    • Place of Presentation
      アルファあなぶきホール ( 香川県 香川市 )
    • Year and Date
      2016-01-08
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] PHGPxにより制御される脂質ヒドロペルオキシド依存的新規細胞死2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第30回日本酸化ストレス学会関東支部会
    • Place of Presentation
      東海大学代々木キャンパス( 東京都 渋谷区)
    • Year and Date
      2015-12-19
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死抑制化合物Troglitazoneの構造活性相関の解析2015

    • Author(s)
      小林祈、島本雄哉、松岡正城、今井浩孝
    • Organizer
      Biochemistry and Molecular Biology (BMB2015) 第88回日本生化学会大会  第38回日本分子生物学会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場 ( 兵庫県 神戸市 )
    • Year and Date
      2015-12-01
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂質酸化依存的新規細胞死(フェロトーシス)と疾患2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      第31回Wakoワークショップ 細胞死のNew Horizon 細胞死研究の先に見えてきたもの
    • Place of Presentation
      東京コンファレンスセンター・品川 ( 東京都 品川区 )
    • Year and Date
      2015-11-04
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 突然死の予防に重要なビタミンEとセレン2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      学際生命科学東京コンソーシアム 第10回市民講演会
    • Place of Presentation
      お茶の水女子大共通講義棟 ( 東京都 文京区 )
    • Year and Date
      2015-10-31
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Ferroptosis regulator GPx4 or Vitamin E in heart prevents cardio sudden death in mice2015

    • Author(s)
      Imai, H., Koumura, T. and Matsuoka, M.
    • Organizer
      Japan Australia Meeting on Cell Death
    • Place of Presentation
      Melbourne (Australia)
    • Year and Date
      2015-10-22
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Suppession of generation of phospholipid hydroperoxide in heart by vitamin or GPx4 prevents cardio sudden death in mice2015

    • Author(s)
      Imai, H., Matsuoka, M., Sakamoto, T., Koumura, T. and Kumagai, T.
    • Organizer
      56th International Conference on the Bioscience of Lipids (ICBL)
    • Place of Presentation
      Puerto Iguazu (Argentina)
    • Year and Date
      2015-09-25
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ビタミンEにより制御される新規フェロトーシス様細胞死と疾患2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Organizer
      フォーラム2015 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      神戸学院大学薬学部 ( 兵庫県 神戸市 )
    • Year and Date
      2015-09-17
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] GPX4欠損による脂質酸化依存的新規細胞死(フェロトーシス様細胞死)のシグナル伝達機構の解析2015

    • Author(s)
      今井浩孝、松岡正城、幸村知子、坂本太郎、熊谷剛
    • Organizer
      第24回日本Cell Death学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪大学会館 ( 大阪府 大阪市)
    • Year and Date
      2015-07-12
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] フェロトーシス様脂質酸化依存的新規細胞死のシグナル伝達経路の解析2015

    • Author(s)
      小林祈、松川ふみ、原田晋作、松岡正城、今井浩孝
    • Organizer
      日本ビタミン学会第67回大会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂( 奈良県 奈良市 )
    • Year and Date
      2015-06-05
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 心臟特異的PHGPx欠損マウスを用いたビタミンE低下による突然死の解析2015

    • Author(s)
      今井浩孝、一ノ瀬栞、小川丈博、松岡正城、幸村知子
    • Organizer
      日本ビタミン学会第67回大会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂( 奈良県 奈良市 )
    • Year and Date
      2015-06-05
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 網羅的shRNAライブラリーを用いた脂質酸化依存的な新規細胞死実行因子の探索2015

    • Author(s)
      松岡正城、松川ふみ、小林祈、新井洋由、今井浩孝
    • Organizer
      第57回日本脂質生化学会
    • Place of Presentation
      一橋大学一橋講堂 ( 東京都 千代田区 )
    • Year and Date
      2015-05-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] ドキソルビシンを用いた脂質酸化感知モデルマウスによる心毒性の解析2015

    • Author(s)
      一ノ瀬栞、幸村知子、中村仁美、福山達也、清水敦子、池田麻美、中西広樹、桑田浩、原俊太郎、今井浩孝
    • Organizer
      第57回日本脂質生化学会
    • Place of Presentation
      一橋大学一橋講堂 ( 東京都 千代田区 )
    • Year and Date
      2015-05-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel lipid peroxidation dependent cell death (Ferroptosis like cell death) by deficiency of GPx42015

    • Author(s)
      Imai, H
    • Organizer
      2015 Spring Annual Convention of Pharmaceutical Society of Korea
    • Place of Presentation
      OSONG (Korea)
    • Year and Date
      2015-04-24
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] 疾患モデルの作成と利用―脂質代謝異常と関連疾患<下巻> 1.第6節 過酸化リン脂質消去酵素2015

    • Author(s)
      今井浩孝
    • Total Pages
      413
    • Publisher
      (株)エル・アイ・シー
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Remarks] 北里大学薬学部衛生化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/eisei/eisei/Home.html

    • Related Report
      2015 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-04-16   Modified: 2018-03-28  

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