脳虚血後の細胞死が誘導する脳修復メカニズムの解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01387
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 七田 崇 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (00598443)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2016: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 細胞死 / 炎症 / 脳梗塞 / 炎症の収束 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

脳虚血に伴う大量の脳細胞死に伴って、脳梗塞巣では強い炎症が惹起される。炎症を惹起するのは、虚血に陥った脳細胞で産生される炎症惹起因子（DAMPs）である。炎症は脳梗塞発症数日程度で収束（沈静化）するが、このDAMPsが脳組織に存在する限り炎症が遷延化するものと考えられる。本研究ではDAMPsが脳組織から排除されるメカニズムを解明した。
具体的には、DAMPsとして機能する脳に内在するタンパク質であるHMGB1やperoxiredoxin(PRX)のようなタンパク質がマクロファージによって細胞内に取り込まれて排除されることを発見した。脳梗塞内に浸潤したマクロファージは、Scavenger受容体であるMSR1を介してこれらのDAMPsを認識し、細胞内に取り込む。MSR1遺伝子を欠損したマウスや、MSR1の阻害剤を投与したマウスで脳虚血モデルを作製すると脳梗塞におけるDAMPsの排除が阻害され、脳内の炎症が悪化し、梗塞巣が拡大して神経症状が悪化した。
脳梗塞巣に浸潤したマクロファージのMSR1発現の経時変化を調べたところ、発症後3～6日後の炎症収束期においてMSR1の発現が上昇することが判明した。MSR1を強く発現するマクロファージは効率的にDAMPsを排除でき、さらに炎症性サイトカインを産生せずに神経栄養因子を産生する修復担当細胞であることを発見した。このようなMSR1を強く発現するマクロファージの誘導には、転写因子Mafbの働きが重要であることが証明できた。実際にマクロファージ特異的にMafbを欠損するマウスで脳虚血モデルを作製するとDAMPsの排除が阻害されて脳梗塞の病態が悪化した。逆にビタミンA誘導体のタミバロテンを投与するとMafbを介してMSR1の発現を誘導することができ、脳梗塞後の炎症収束を早めることができた。
以上のように細胞死に伴う炎症収束メカニズムの解明に成功した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1. (2017)
  • Author(s): 1)Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
  • Journal Title: Nat Med. Volume: in press Issue: 6 Pages: 723-732
  • DOI: 10.1038/nm.4312
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of scavenger receptors as damage-associated molecular pattern receptors in Toll-like receptor activation. (2017)
  • Author(s): 2)Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: in press Issue: 2 Pages: 59-70
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • Author(s): Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 28 Issue: 5 Pages: 233-243
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv070
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells (2015)
  • Author(s): Sekiya T, Kondo T, Shichita T, Morita R, Ichinose H, Yoshimura A
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 212 Issue: 10 Pages: 1623-1640
  • DOI: 10.1084/jem.20142088
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spred1, a Suppressor of the Ras-ERK Pathway, Negatively Regulates Expansion and Function of Group 2 Innate Lymphoid Cells. (2015)
  • Author(s): Suzuki M, Morita R, Hirata Y, Shichita T, Yoshimura A
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 195 Issue: 3 Pages: 1273-1281
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smad2 and Smad3 inversely regulate TGF-β autoinduction in Clostridium butyricum-activated dendritic cells. (2015)
  • Author(s): Kashiwagi K, Morita R, Schichita T, Komai K, Saeki K, Matsumoto M, Takeda K, Nomura M, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A
  • Journal Title: Immunity Volume: 43 Issue: 1 Pages: 65-79
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.06.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component for NLRP3 inflammasome activation and a potential therapeutic target for inflammation after ischemic brain injury. (2015)
  • Author(s): Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y, Yoshimura A, and Morita R.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 7360-7360
  • DOI: 10.1038/ncomms8360
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of cerebral post-ischemic inflammation by DAMPs. (2017)
  • Author(s): Takashi Shichita
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホテル
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] 脳梗塞の炎症の収束メカニズム (2016)
  • Author(s): 七田 崇、吉村昭彦
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Invited
• [Presentation] 脳梗塞の炎症とその収束 (2016)
  • Author(s): 七田 崇、伊藤美菜子、吉村昭彦
  • Organizer: 第59回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2016-09-09
• [Presentation] 脳梗塞の炎症とその収束 (2016)
  • Author(s): 七田 崇、吉村昭彦
  • Organizer: 第48回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2016-07-14
  • Invited
• [Presentation] 脳梗塞の炎症とその収束 (2015)
  • Author(s): 七田 崇、伊藤美菜子、大星博明、吉村昭彦
  • Organizer: 第27回脳循環代謝学会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-30
• [Presentation] The role of innate immunity in ischemic stroke (2015)
  • Author(s): Shichita T
  • Organizer: 熊本慢性炎症性疾患国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Invited
• [Presentation] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs and immune cells (2015)
  • Author(s): Shichita T, Yoshimura A
  • Organizer: 10th World Congress for Microcirculation
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府左京区）
  • Year and Date: 2015-09-25
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs (2015)
  • Author(s): Shichita T, Ito M, Yoshimura A
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ（埼玉県大宮区）
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] 脳梗塞の炎症とその収束 (2015)
  • Author(s): 七田 崇、伊藤美菜子、吉村昭彦
  • Organizer: 第36回日本炎症再生学会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-07-21
  • Invited
• [Presentation] Induction and resolution of post-ischemic inflammation by DAMPs (2015)
  • Author(s): Shichita T, Ito M, Yoshimura A
  • Organizer: Brain’15
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2015-06-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of innate immunity in cerebral postischemic inflammation. (2015)
  • Author(s): Shichita T
  • Organizer: 国立精神神経医療研究センターシンポジウム
  • Place of Presentation: 国立精神神経医療研究センター（東京都小平市）
  • Year and Date: 2015-06-10
  • Invited
• [Presentation] 脳梗塞と炎症（DAMPsによる脳虚血後炎症の制御） (2015)
  • Author(s): 七田 崇、吉村昭彦
  • Organizer: 第15回抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-05-29
  • Invited