活性酸素シグナルのユビキチン化を介した新たな制御システムとストレス応答機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
15H01391
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | 活性酸素 / シグナル伝達 / ストレス応答 / ユビキチン化 / キナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、活性酸素(ROS)の強度に応じて、我々が独自に同定したUSP9X、Roquin-2、TRIM48などのユビキチン化関連酵素群が、ASK1活性化のバランスを制御するメカニズムと、その制御を介して細胞死や免疫応答といった異なるストレス応答が適切に誘導される仕組みを分子レベルで解明し、ユビキチン化関連酵素を標的として、そのシステムの異常が原因となる免疫疾患や癌の新たな治療戦略開発に繋げることである。
本年度は、CRISPR-Cas9システムによって作成したRoquin-2などの欠損細胞やコンディショナル遺伝子欠損マウスを用いて、特に、ASK1特異的なユビキチン化酵素であるRoquin-2と、ASK1活性化促進因子として働く、別なユビキチン化酵素TRIM48による、ROS依存的なASK1活性化のバランス制御機構について解析を加えた。解析の結果、Roquin-2欠損細胞では、TRIM48によるASK1のROS依存的なユビキチン化分解が抑制されていたことから、TRIM48によるASK1活性化に伴って、Roquin-2がASK1のユビキチン化分解を亢進させることが判明した。同時に、Roquin-2欠損細胞では、ROS依存的な細胞死に加えて、炎症性サイトカイン産生が減少していた。すなわち、Roquin-2は、ASK1をユビキチン化分解を促進することで、ROS依存的なASK1活性化を介した細胞死および免疫応答を抑制し、TRIM48との相互作用を通じて、細胞死や免疫シグナルのバランスを微調整して、適切なROSシグナル応答を誘導していることが明らかとなった。さらに、TRIM48の実際のユビキチン化分解の標的は、ROS応答性のASK1阻害分子であることも解明した。本結果は、上記のユビキチン化連酵素群が、ROSが関与する自己免疫疾患や癌などの治療標的となる可能性を示している。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(40 results)
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[Journal Article] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017
Author(s)
Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 印刷中
Issue: 20
Pages: 8174-8185
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid.2017
Author(s)
Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
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Journal Title
Arch. Toxicol.
Volume: 印刷中
Issue: 6
Pages: 2365-2374
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange factor 1 (BIG1) governs the recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) signaling complexes.2016
Author(s)
Noguchi, T., Tsuchida, M., Kogue, Y., Spadini, C., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 17
Issue: 11
Pages: 1869-1869
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] PXR stimulates growth factor-mediated hepatocyte proliferation by cross-talk with the FOXO transcription factor.2016
Author(s)
Shizu, R., Abe, T., Benoki, S., Takahashi, M., Kodama, S., Miayata, M., Matsuzawa, A., Yoshinari, K.
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Journal Title
Biochem. J.
Volume: 473
Issue: 3
Pages: 257-266
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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