レドックスシグナル伝達の可逆性担保における活性イオウ分子の役割

• Project Area: Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life
• Project/Area Number: 15H01392
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 熊谷 嘉人 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00250100)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 活性イオウ分子 / 活性酸素種 / レドックスシグナル伝達 / 酸化ストレス / レドックスシグナンル伝達

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、レドックスシグナル伝達の可逆性担保における活性イオウ分子の重要性を明らかにすることを目的としており、レドックスサイクルを介して効率良く活性酸素種を産生する9,10-フェナントラキノン（9,10-PQ）をモデル電子受容体として研究を行ってきた。
9,10-PQ以外の電子受容体（ビタミンK3、パラコート、PQQ、CoQ10）と異なるRSS（Na2S2、Na2S3、およびNa2S4等）とを反応しても、程度の差はあるものの反応溶液中溶存酸素の消費が認められ、同時に当該電子受容体ラジカル体およびチイルラジカル体の産生が電子スピン共鳴（ESR）で検出された。興味深いことに、好気的条件下においても、それぞれで生じたチイルラジカル体は電子受容体ラジカル体に比べて安定だった。さらに、サイクリックボルタメトリーを用いて、用いた電子受容体および活性イオウ分子のような電子供与体の酸化還元電位を測定した。
過酸化水素および9,10-PQによるEGFRの活性化にはPTP1BのCys215の酸化修飾が関与することから、リコンビナントPTP1Bを用いて検討した。その結果、
過酸化水素および9,10-PQのレドックスサイクルで生じた活性酸素種によるPTP1Bの酸化修飾は、活性イオウ分子により生じる中間体（SSOH基、SSO3H基等）を介して可逆性が担保されることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Sonoma State University(米国)
• [Int'l Joint Research] Sonoma State University(米国)
• [Journal Article] Environmental electrophiles: protein adducts, modulation of redox signaling and interaction with persulfides/polysulfides. (2017)
  • Author(s): Kumagai Y, Abiko Y.
  • Journal Title: Chemical Research in Toxicology Volume: 30 Issue: 1 Pages: 203-219
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00326
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to electrophile-induced Interleukin-11 production. (2017)
  • Author(s): Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 292 Issue: 1 Pages: 205-216
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.744755
  • NAID: 120007135104
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chemical toxicology of reactive species in the atmosphere: two decades of progress in an electron acceptor and an electrophile. (2016)
  • Author(s): Kumagai Y, Abiko Y, Luong CN.
  • Journal Title: Journal of Toxicological Sciences Volume: 41 Issue: Special Pages: SP37-SP47
  • DOI: 10.2131/jts.41.sp37
  • NAID: 130005251461
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The chemicall biology of protein hydropersulfides: Studies of a possible protective function of biological hydropersulfide generateon. (2016)
  • Author(s): Millikin R, Bianco CL, White C, Saund SS, Henriquez S, Sosa V, Akaike T, Kumagai Y, Soeda S, Toscano JP, Lin J, Fukuto JM.
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 97 Pages: 136-147
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Chemical Biology of Hydropersulfides (RSSH): Chemical Stability, Reactivity and Redox Roles. (2015)
  • Author(s): Saund SS, Sosa V, Henriquez, Nguyen QNN, Soeda S, Bianco CL, Millikin R, White C, Le H, Ono K, Tantillo DJ, Kumagai Y, Akaike T, Lin J, Fukuto JM.
  • Journal Title: Archives Biochemistry and Biophysics. Volume: 588 Pages: 15-24
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Formation of Sulfur Adducts of N-Acetyl-p-benzoquinoneimine, an Electrophilic Metabolite of Acetaminophen in Vivo: Participation of Reactive Persulfides. (2015)
  • Author(s): Abiko Y., Ishii I., Kamata S., Tsuchiya Y., Watanabe Y., Ihara H., Akaike T., Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem. Res. Toxicol. Volume: 28 Issue: 9 Pages: 1796-1802
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00245
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of reactive persulfides in biological bismethylmercury sulfide formation. (2015)
  • Author(s): Abiko Y, Yoshida E, Ishii I, Fukuto JM, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chemical Research in Toxicology. Volume: 28 Issue: 6 Pages: 1301-1306
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00101
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress. (2015)
  • Author(s): Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] レドックスサイクルを介して酸化ストレスを生じる大気中成分. (2015)
  • Author(s): 熊谷嘉人、安孫子ユミ.
  • Journal Title: 「医学のあゆみ」レドックスUPDATE Volume: 別冊 Pages: 312-317
  • Peer Reviewed
• [Presentation] レドックスシグナル伝達の可逆性担保における活性イオウ分子の役割. (2017)
  • Author(s): 熊谷嘉人
  • Organizer: 第4回新学術領域研究「酸素生物学」全体班会議・公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県、福岡市）
  • Invited
• [Presentation] 親電子・活性イオウ分子付加体の化学と解析法. (2016)
  • Author(s): 安孫子ユミ、新開泰弘、熊谷嘉人.
  • Organizer: 新学術領域研究 ｢酸素生物学｣ 第3回技術支援セミナー
  • Place of Presentation: 名古屋大学シンポジオン（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2016-01-23
• [Presentation] 環境中親電子物質によるレドックスシグナル伝達の活性化と破綻. (2016)
  • Author(s): 熊谷嘉人
  • Organizer: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • Invited
• [Presentation] 親電子物質/電子受容体で活性イオウ分子の役割を探る. (2016)
  • Author(s): 熊谷嘉人
  • Organizer: 第12回レドックスイノベーションシンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本県、熊本市）
  • Invited
• [Presentation] 環境中に存在する親電子物質および電子受容体で活性イオウ分子の役割を探る. (2016)
  • Author(s): 熊谷嘉人
  • Organizer: オルガネラ研究会2016
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県、岡崎市）
  • Invited
• [Presentation] Paraquat-generated reactive oxygen species activate epidermal growth factor receptor signaling pathway in A431 cells. (2016)
  • Author(s): Luong CN, Abiko Y, Kumagai Y.
  • Organizer: フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都、品川区）
• [Presentation] タンパク質ポリサルファ化の分子メカニズムの解明. (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原秀、魏范研、富澤一仁、長尾翌手可、鈴木勉、熊谷嘉人、澤智裕、笠松真吾、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 有機水銀の神経毒性発現における8-ニトロ-cGMPの役割と活性イオウ分子による制御. (2015)
  • Author(s): 藤井重元、笠松真吾、居原秀、津々木博康、石崎健勝、井田智章、澤智裕、熊谷嘉人、赤池孝章.
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会、2015年 12/3
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] タンパク質poly-S-グアニル化を介した親電子シグナルの可逆的制御. (2015)
  • Author(s): 赤司壮一郎、笠松真吾、ジョンミンギョン、松永哲郎、井田智章、藤井重元、澤智裕、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Chemical Biology of Electrophiles. (2015)
  • Author(s): Kumagai Y
  • Organizer: CEPID-Redoxoma seminar in University of Sao Paulo
  • Place of Presentation: サンパウロ（ブラジル）
  • Year and Date: 2015-11-11
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A431細胞における9,10- フェナントラキノン曝露により生じる活性酸素種によるEGFR/ERK シグナルの活性化. (2015)
  • Author(s): Luong Cong Nho、安孫子ユミ、熊谷嘉人.
  • Organizer: フォーラム2015：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-09-17
• [Presentation] タンパク質S－ポリチオール化による親電子シグナル制御. (2015)
  • Author(s): 赤司壮一郎、笠松真吾、Jung Minkyung、松永哲郎、井田智章、藤井重元、本橋ほづみ、澤 智裕、熊谷嘉人、赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島県・鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11
• [Presentation] 活性システインパースルフィドのメタボロミクスとプロテオミクス. (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕、土屋幸弘、渡邊泰男、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島県・鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11
• [Remarks] 筑波大学環境生物学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html