発達に伴う大脳基底核回路変遷におけるモノアミン入力の役割

• Project Area: Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation
• Project/Area Number: 15H01422
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 一瀬 宏 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2016: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2015: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: チロシン水酸化酵素 / ドーパミン / ビオプテリン / 脳・神経 / パーキンソン病 / 大脳基底核

Outline of Annual Research Achievements

大脳基底核における神経回路は、発達に伴い直接路優位から間接路優位にシフトすることが知られている。しかし、なぜこのような神経回路のシフトが起こるのか分子メカニズムは解明されていない。本研究では、黒質線条体系ドーパミンニューロンの発達に伴う代謝変化を解析し、直接路・間接路の回路シフトとの関連を検討することを目的とした。
これまでの解析から、成獣においてはドーパミン生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素（TH）を過剰発現させても、神経終末のある線条体ではドーパミンが増加しないことが明らかとなっている。そこで、出生後発達期においても、THの発現量がドーパミン量に影響しないかを解析するために、マウス新生仔中脳にTHを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV-TH）、または、コントロールとしてGFPを発現するAAV-GFPを投与した。その後、マウスが2週齢、4週齢、8週齢の時点で線条体を取り出してドーパミン量の変化を解析した。その結果、2週齢ではTHの過剰発現により線条体ドーパミン量が増加するが、4週齢、8週齢ではAAV-TH投与マウスにおいてもドーパミン量はコントロールマウスと同様であることが判明した。また、THの補酵素であるビオプテリンの生合成律速酵素であるGTPシクロヒドロラーゼI(GCH)を発現するAAV-GCHを新生仔中脳に投与した場合にも、2週齢ではコントロールと比較してドーパミン量の増加が認められたが、4週齢、8週齢ではビオプテリン量は増加しているにもかかわらずドーパミン量は変化しなかった。これらの結果は、2週齢頃の脳の発達時期においては生合成酵素活性がドーパミン量に影響するが、成獣に近づくにつれてドーパミン量が別のコントロール機構により制御されるようになることを示唆した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Taiwan University(台湾)
• [Int'l Joint Research]
• [Journal Article] Mildly compromised tetrahydrobiopterin cofactor biosynthesis due to Pts variants leads to unusual body fat distribution and abdominal obesity in mice (2016)
  • Author(s): Korner, G., Scherer, T., Adamsen, D., Rebuffat, A., Crabtree, M., Rassi, A., Scavelli, R., Homma, D., Ledermann, B., Konrad, D., Ichinose, H., Wolfrum, C., Horsch, M., Rathkolb, B., Klingenspor, M., Beckers, J., Wolf, E., Gailus-Durner, V., Fuchs, H., Hrabe de Angelis, M., Blau, N., Rozman, J., and Thony, B
  • Journal Title: J Inherit Metab Dis Volume: 39 Issue: 2 Pages: 309-319
  • DOI: 10.1007/s10545-015-9909-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic and pharmacological correction of aberrant dopamine synthesis using patient iPSCs with BH4 metabolism disorders. (2016)
  • Author(s): Ishikawa, T., Imamura, K., Kondo, T., Koshiba, Y., Hara, S., Ichinose, H., Furujo, M., Kinoshita, M., Oeda, T., Takahashi, J., Takahashi, R., and Inoue, H.
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 25 Pages: 5188-5197
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw339
  • NAID: 120005941271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Redox sensor proteins for highly sensitive direct imaging of intracellular redox state. (2015)
  • Author(s): Sugiura K, Nagai T, Nakano M, Ichinose H, Nakabayashi T, Ohta N, Hisabori T
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 457 Issue: 3 Pages: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine or biopterin deficiency potentiates phosphorylation at Ser and ubiquitination of tyrosine hydroxylase to be degraded by the ubiquitin proteasome system. (2015)
  • Author(s): Kawahata I, Ohtaku S, Tomioka Y, Ichinose H, Yamakuni T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 465 Issue: 1 Pages: 53-58
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.125
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells (2015)
  • Author(s): Sekiya T, Kondo T, Shichita T, Morita R, Ichinose H, Yoshimura A
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 212 Issue: 10 Pages: 1623-1640
  • DOI: 10.1084/jem.20142088
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素の酸化還元制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 原怜、安岡達也、一瀬宏
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] The monoamine neurons - its physiological role and related neuropsychological diseases. (2016)
  • Author(s): Hiroshi Ichinose
  • Organizer: Neuroscience 2016 (The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
  • Invited
• [Presentation] ドーパミンおよびテトラヒドロビオプテリン生合成酵素の脳内過剰発現によるドーパミン調節機構の解析 (2016)
  • Author(s): 一瀬宏、服部弘毅、黒田はる香、加藤北都、岩下由佳、徳岡宏文、原怜、村松慎一
  • Organizer: 日本ビタミン学会第68回大会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2016-06-17
• [Presentation] Regulation of the protein levels of tyrosine hydroxylase by tetrahydrobiopterin in the brain. (2016)
  • Author(s): Hiroshi Ichinose
  • Organizer: Satelite Symposium of Neuroscience 2016 （大脳基底核の機能と疾患：基礎と臨床）
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ビオプテリン欠乏によるチロシン水酸化酵素タンパク質調節機構の解析 (2016)
  • Author(s): 一瀬 宏
  • Organizer: 第445回ビタミンB研究協議会
  • Place of Presentation: 広島
• [Presentation] チロシン水酸化酵素の過剰発現によるドーパミンニューロンへの影響 (2016)
  • Author(s): 加藤北都、岩下由佳、徳岡宏文、原怜、村松慎一、一瀬宏
  • Organizer: 第20回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: つくば
• [Presentation] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素は酸化的修飾によって活性を制御されるタンパク質である (2016)
  • Author(s): 原怜、安岡達也、一瀬宏
  • Organizer: 第30回日本プテリジン研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] テトラヒドロビオプテリン生合成酵素の過剰発現による脳内モノアミン量の変化の解析 (2015)
  • Author(s): 服部弘毅、村松慎一、一瀬宏
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会（BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 芳香族L-アミノ酸段炭酸酵素欠損症モデルマウスにおけるドーパミン代謝変化の解析 (2015)
  • Author(s): 黒田はる香、Lee NC, Chen WL, 一瀬宏
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会（BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] キノノイド型ジヒドロビオプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウス大動脈リング標本の血管弛緩反応 (2015)
  • Author(s): 一瀬-鷲見千穂、菅沼由唯、狩野泰輝、井平典子、池本和久、一瀬宏、近藤一直
  • Organizer: 第29回日本プテリジン研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] Molecular mechanism of monoamine deficiency in the mouse lacking an enzyme for recycling of tetrahydrobiopterin. (2015)
  • Author(s): Ichinose H, Xu Feng, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: さいたま市
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] セピアプテリン還元酵素を欠損したドパ反応性ジストニアモデルマウスにおける大脳基底核の異常な活動 (2015)
  • Author(s): 久保田光、知見聡美、本間大悟、高草木薫、一瀬宏、南部篤
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] パーキンソン病発症神経毒MPTPの神経変性作用に対するテトラヒドロビオプテリンの効果 (2015)
  • Author(s): 山口健太郎、黒崎宏貴、村松慎一、一瀬宏
  • Organizer: 日本ビタミン学会第67回大会
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Year and Date: 2015-06-05