脳出血後のリハビリによる上肢機能の回復過程における皮質赤核路の関与に関する研究

• Project Area: Mechanisms underlying the functional shift of brain neural circuitry for behavioral adaptation
• Project/Area Number: 15H01445
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 飛田 秀樹 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00305525)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 脳内出血 / リハビリテーション / 麻痺側集中的使用 / 皮質赤核路 / 選択的神経遮断 / 上肢機能 / ウイルス二重感染法 / 内包出血モデル / 集中的上肢強制使用 / CIMT / 選択遮断

Outline of Annual Research Achievements

脳血管障害後の有効なリハビリ法に、麻痺側上肢を集中的に使用させるCIMT療法がある。CIMTによる早期からの上肢機能の回復が、皮質赤核路の促通性亢進による直接的作用によるのか？他の神経回路を介する間接的作用によるのか？について、解析を進めた。具体的には、脳出血前に予め二重ウイルスベクター感染法により赤核へレンチウイルスを運動野へアデノ随伴ウイルスを感染させ、CIMT後に皮質赤核路をドキシサイクリン(DOX)投与で選択神経遮断する時期を可変化させ、上肢機能を評価した。一方、赤核における促通性亢進関連因子の探索も行った。
これまでに、脳出血作成前にレンチウイルスおよびアデノ随伴ウイルスを感染させ、１. CIMT開始期（出血１日後）からのDOX投与による持続的な神経遮断、２. CIMT終了5日後（出血13日後）からの皮質赤核路の神経遮断、を実施し、上肢運動機能の評価を行った。その結果、CIMT開始期から皮質赤核路を選択遮断した場合には、出血１～８日後の１週間のCIMTにより上肢機能の改善が観察された。このとき、皮質赤核路の神経投射の増加は認められないのに対し皮質網様体路の網様体部への神経投射が多く認められることが明らかになってきた。一方、CIMT終了5日後の出血13日後からの７日間を神経遮断した場合には、遮断直前（出血12日後）に確認されたCIMTによる上肢機能改善がDOX投与により完全に消失した。すなわち、出血後早期のCIMTにより皮質赤核路が早期からの機能回復に重要であることが明確になった。また同時に、早期CIMT中の皮質赤核路の神経遮断は、皮質網様体路を含む他の神経回路による機能回復メカニズムを誘引することも示唆される。
一方、赤核の促通性亢進関連因子の探索は、脳出血後のCIMTで発現増加する成長関連因子などを網羅的に調べ、いくつかの候補遺伝子を明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The Importance of Vagus Nerve Afferent in the Formation of Emotions in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Model Rat (2016)
  • Author(s): Hida H
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 68 Issue: 6 Pages: 633-639
  • DOI: 10.11477/mf.1416200454
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2016-06-01
• [Journal Article] Causal Link between the Cortico-Rubral Pathway and Functional Recovery through Forced Impaired Limb Use in Rats with Stroke. (2016)
  • Author(s): Ishida A, Isa K, Umeda T, Kobayashi K, Kobayashi K, Hida H, Isa T.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 36 Issue: 2 Pages: 455-455
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2399-15.2016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysfunction in Motor Coordination in Neonatal White Matter Injury Model without Apparent Neuron Loss (2015)
  • Author(s): Misumi S, Ueda Y, Nishigaki R, Suzuki M, Ishida A, Jung CG, Hida H.
  • Journal Title: Cell Transplantation Volume: Nov 11 Issue: 7 Pages: 1381-93
  • DOI: 10.3727/096368915x689893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early constraint-induced movement therapy promotes functional recovery and neuronal plasticity in a subcortical hemorrhage model rat (2015)
  • Author(s): Ishida Akimasa, Misumi Sachiyo, Ueda Yoshitomo, Shimizu Yuko, Cha-Gyun Jung, Tamakoshi Keiji, Ishida Kazuto, Hida Hideki
  • Journal Title: Behavioral brain research Volume: 284 Pages: 158-166
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.022
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Rehabilitation-induced reorganization of the cortico-brain stem circuits after stroke (2017)
  • Author(s): Ishida A, Kobayashi K, Isa T, Hida H
  • Organizer: 第９４回日本生理学会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県・浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] Selective blockade of the cortico-rubral tract during intensive forelimb rehabilitation after capsular hemorrhage in rats (2016)
  • Author(s): Ishida A, Ueda Y, Kobayashi K, Isa T, Hida H
  • Organizer: Society for Neuroscience 2016
  • Place of Presentation: サンディエゴ国際会議場（USA)
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of selective blockade of the cortico-rubral tract on the efficiency of intensive use of impaired forelimb in rats with capsular hemorrhage (2016)
  • Author(s): Ishida, A, Ueda, Y, Nishigaki R, Kobayashi K, Isa T, Hida H
  • Organizer: 第３９回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Sub-chronic real-time measurement of dopamine in the brain with novel dopamine-selective biosensor (2016)
  • Author(s): Ishida, Akimasa, Imamura, Atsushi, Ueda Yoshitomo, Hida, Hideki
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 札幌国際会議場
  • Year and Date: 2016-03-22
• [Presentation] Changed profile of glutamate receptors by constraint-induced movement therapy links to functional recovery of the forelimb in capsular hemorrhage rats (2015)
  • Author(s): Ishida, Akimasa, Ueda Yoshitomo, Cha-Gyun Jung, Ishida Kazuto, Hida Hideki
  • Organizer: Society for Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: 米国シカゴ市
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increase of NMDA receptor subunits by early constraint-induced movement therapy links to functional recovery after intracerebral hemorrhage (2015)
  • Author(s): Ishida Akimasa, Ueda Yoshitomo, Misumi Sachiyo, Cha-Gyun Jung, Ishida Kazuto, Hida Hideki
  • Organizer: 日本神経科学会 2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-07-28