lncRNAのエピゲノム制御に基づく大腸癌形成能獲得機構の解明

• Project Area: Neo-taxonomy of noncoding RNAs
• Project/Area Number: 15H01464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 谷上 賢瑞 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (90648627)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2015: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: UHRF1 / ヒストンメチル化 / ヒストンアセチル化 / wnt シグナル / 腫瘍形成能 / 癌 / lncRNA

Outline of Annual Research Achievements

lncRNAが発生や幹細胞性の維持、癌化のような重要な生命現象に関わっていることが明らかとなってきた。我々は、新規lncRNAであるUPATが、エピゲノム制御因子UHRF1と結合することによって大腸癌の腫瘍形成能を維持していることを見出した。また、UHRF1がヒストンアセチル化酵素Xと結合すること、wnt シグナルによってUHRF1の発現が制御していることを見出した。本課題では、UPAT-UHRF1によるエピゲノム制御機構を明らかにし、UPAT-UHRF1がもたらす大腸癌形成能維持の分子機構及び生理的意義の解明を進め、新しいlncRNA-タンパク質ワールドを紐解くことを目的として研究を進めてきた。現在までに、UHRF1依存的な細胞増殖に関与するターゲット遺伝子Yの同定に成功した。また、ヒストンアセチル化酵素Xの機能をUHRF1が負に制御することによって、ヒストン修飾を制御していることを明らかにした。
本年度、UHRF1及びヒストンアセチル化酵素X の結合領域を明らかにした。また、UHRF1が今まで報告のなかったヒストンリジン残基のメチル化を認識・制御することによって、ヒストンアセチル化を抑制していることを明らかにした。また、ヒストンアセチル化酵素X及びUHRF1はターゲット遺伝子Yの転写開始点付近に結合しており、UHRF1はアセチル化酵素Xのゲノム上へのリクルートには関与していないが、ヒストン修飾酵素Xによるアセチル化を抑制していることを明らかにした。以上の結果より、本研究課題において新たに発見したUHRF1-ヒストン修飾酵素X複合体による新規ヒストンメチル化-アセチル化制御機構を明らかにし、ターゲット遺伝子Yを介した大腸がんの維持機構への関与を明らかにした。今後は同機構へのUPATの関与を明らかにしていく。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ASBEL-TCF3 complex is required for the tumorigenicity of colorectal cancer cells. (2016)
  • Author(s): Taniue K, Kurimoto A, Takeda Y, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M, Yuki K, Katsuhiko S, Akiyama T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 113 Issue: 45 Pages: 12739-12744
  • DOI: 10.1073/pnas.1605938113
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 【連載】いま、がんのクリニカルシークエンスがおもしろい！ 第1回 がん診断の新たなマテリアル, ctDNA (2016)
  • Author(s): 西塚 哲, 谷上 賢瑞, 八谷 剛史, 中川 英刀
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 948-952
• [Journal Article] 【連載】いま、がんのクリニカルシークエンスがおもしろい！ 第2回 臨床現場からctDNAサンプル抽出まで (2016)
  • Author(s): 谷上 賢瑞, 西塚 哲, 八谷 剛史, 中川 英刀
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 1319-1324
• [Journal Article] 【連載】いま、がんのクリニカルシークエンスがおもしろい！ 第3回 ctDNA解析技術：検出感度と網羅性 (2016)
  • Author(s): 八谷 剛史, 谷上 賢瑞, 西塚 哲, 中川 英刀
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 1460-1466
• [Journal Article] Long noncoding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1. (2016)
  • Author(s): Taniue K, Kurimoto A, Sugimasa H, Nasu E, Takeda Y, Iwasaki K, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Hiyoshi M, Kitayama J, Negishi L, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. Volume: 113 Issue: 5 Pages: 1273-8
  • DOI: 10.1073/pnas.1500992113
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] がん診断の新たなマテリアル, ctDNA (2016)
  • Author(s): 西塚哲、谷上賢瑞、八谷剛史、中川英刀
  • Journal Title: 実験医学 2016年4月号 Volume: 34 Pages: 948-952
• [Journal Article] 臨床現場からctDNAサンプル抽出まで (2016)
  • Author(s): 谷上賢瑞、八谷剛史、西塚哲、中川英刀
  • Journal Title: 実験医学 2016年5月号 Volume: 34 Pages: 1319-1324
• [Journal Article] Susceptibility to proteases of anti-Tn-antigen MLS128 binding glycoproteins expressed in human colon cancer cells (2015)
  • Author(s): Oura, F., Yajima, Y., Nakata, M., Taniue, K., Akiyama, T., Nakada, H., Yamamoto, K., Fujita-Yamaguchi, Y
  • Journal Title: BioScience Trends Volume: 9 Issue: 1 Pages: 49-55
  • DOI: 10.5582/bst.2014.01127
  • NAID: 130005054681
  • ISSN: 1881-7815, 1881-7823
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K upregulates the kinetochore complex component NUF2 and promotes the tumorigenicity of colon cancer cells (2015)
  • Author(s): Hironobu Sugimasa, Kenzui Taniue, Akiko Kurimoto, Yasuko Takeda, Yoshihiro Kawasaki, Tetsu Akiyama
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: Volume 459, Issue 1 Issue: 1 Pages: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.043
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] RNA-seqを用いたlncRNAの同定 (2015)
  • Author(s): 谷上賢瑞
  • Journal Title: 実験医学増刊 ノンコーディングRNAテキストブック Volume: 33 Pages: 176-182
• [Presentation] The ASBEL-TCF3 complex is required for the tumorigenicity of colorectal cancer cells (2016)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Yasuko Takeda, Tetsu Akiyama
  • Organizer: 2016 the American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco（米国）
  • Year and Date: 2016-12-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] β-catenin-mediated upregulation of the ASBEL-TCF3 complex is critical for colorectal tumorigenesis (2016)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Tetsu Akiyama
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-11-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Long non-coding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1 (2016)
  • Author(s): 谷上賢瑞
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Long non-coding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1 (2016)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Yasuko Takeda, Tetsu Akiyama
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans（米国）
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Long non-coding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1 (2016)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Yasuko Takeda, Tetsu Akiyama
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
• [Presentation] Long non-coding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1 (2015)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Yasuko Takeda, Tetsu Akiyama
  • Organizer: AACR meeting 『Noncoding RNAs and Cancer』
  • Place of Presentation: Boston, Massachusetts, USA
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] Long non-coding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1 (2015)
  • Author(s): Kenzui Taniue, Akiko Kurimoto, Hironobu Sugimasa, Yasuko Takeda, Tetsu Akiyama
  • Organizer: H27年度 第１回分生研研究交流会
  • Place of Presentation: 東京大学 弥生講堂
  • Year and Date: 2015-06-08
• [Remarks] 東大、長鎖ノンコーディングRNAが制御する新たな大腸がん化のメカニズムを解明
  • URL: http://release.nikkei.co.jp/detail.cfm?relID=425688&lindID=5
• [Remarks] 長鎖ノンコーディング RNA が制御する新たな大腸がん化のメカニズム
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/wordpress/wp-content/uploads/2016/10/pressrelease_281018.pdf
• [Remarks] 大腸がんの発症に重要な長いノンコーディングRNAの発見
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/identification-of-long-non-coding-RNA-critical-for-development-of-colorectal-cancer.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/identification-of-long-non-coding-RNA-critical-for-development-of-colorectal-cancer.html