生活習慣病と組織幹細胞老化の連関メカニズム解明とその制御による予防・治療法の開発

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2016: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2015: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 糖尿病 / 老化 / 発生・分化 / ゲノム

Outline of Annual Research Achievements

老化に伴って組織幹細胞の機能異常が惹起されるメカニズムと、それらを糖尿病が増悪させるメカニズムの解明を試みた。特に糖尿病発症・増悪に関わる遺伝・環境・エピゲノム制御因子と組織幹細胞の老化や機能低下との関係の解明を試みた。
先ず、老化に伴って、肥満し易く、糖尿病になり易くなるメカニズムの解明を試みた。老化に伴って、エネルギ―を消費する褐色脂肪やベージュ脂肪細胞らしさを特徴づける遺伝子の発現レベルが、褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞そのものではなく、白色脂肪組織で低下することを見出した。興味深いことに、マウスの系統の違いによって、寒冷・薬剤刺激に伴う白色脂肪組織からのベージュ細胞の出現率が違うことも見出した。このことはDNAの配列、すなわち遺伝因子と、環境因子の両方が重要であることを示している。さらに重要なことに、エピゲノム解析により、ベージュ細胞らしさに重要な遺伝子発現のマウス系統間の違いを説明し得るオープンクロマチン領域を見出している。この系統間の違いは組織前駆細胞にまで保存されており、極めて重要な知見と考えられた。次に、これらの制御機構が、個体の糖・エネルギー代謝に与える影響を検討した。エネルギ―を消費する褐色脂肪やベージュ脂肪細胞らしさを特徴づける遺伝子の遺伝子改変マウスは、予想されるような糖・エネルギー代謝異常を示すことを見出した。さらに肥満糖尿病の病態では、これらの制御機構が低下していることも見出している。次にこれらの制御機構への介入が、肥満糖尿病の予防法・治療法開発につながる可能性について、検討した。興味深いことに寒冷刺激・薬剤刺激によって、制御機構そのものを正に活性化することが出来ることが明らかとなった。これらのことから、本制御機構への介入が肥満糖尿病の予防法・治療法となり得る可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. (2016)
  • Author(s): Imamura M, ・・Yamauchi T,・・ Shojima N, ・・Kadowaki T
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 10531-10531
  • DOI: 10.1038/ncomms10531
  • NAID: 120006889946
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association between self-stigma and self-care behaviors in patients with type 2 diabetes: A cross-sectional study (2016)
  • Author(s): Kato A, Fujimaki Y, Fujimori S, Isogawa A, Onishi Y, Suzuki R, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T, Hashimoto H
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Res Care Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000156
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Crystal structures of the human adiponectin receptors. (2015)
  • Author(s): Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Nakamura Y, Hosaka T, Motoyama K, Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hato M, Ogasawara S, Hino T, Murata T, Iwata S, Hirata K, Kawano Y, Yamamoto M, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yokoyama S
  • Journal Title: Nature Volume: 520 Issue: 7547 Pages: 312-316
  • DOI: 10.1038/nature14301
  • NAID: 40020952688
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)α Agonist and PPARγ Antagonist, Z-551, Ameliorates High-fat Diet-induced Obesity and Metabolic Disorders in Mice. (2015)
  • Author(s): Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Issue: 23 Pages: 14567-14581
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.622191
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Daytime Napping and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Prospective Study and Dose-Response Meta-Analysis. (2015)
  • Author(s): Yamada T, Hara K, Shojima N, Yamauchi T, Kadowaki T
  • Journal Title: Sleep Volume: 38 Issue: 12 Pages: 1945-1953
  • DOI: 10.5665/sleep.5246
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adiponectin regulates psoriasiform skin inflammation by suppressing IL-17 production from γδ-T cells (2015)
  • Author(s): Shibata S, Tada Y, Hau C, Mitsui A, Kamata M, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Masamoto Y, Kurokawa M, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, and Sato S.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms8687
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Perspective of Small-Molecule AdipoR Agonist for Type 2 Diabetes and Short Life in Obesity. (2015)
  • Author(s): Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, Yamauchi T, Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetes Metab J Volume: 39 Pages: 363-372
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ２型糖尿病と組織幹細胞老化の連関メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 田丸新一、山内敏正、杉山拓也、岩部美紀、岩部真人、門脇孝
  • Organizer: 第５９回 日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-05-18
• [Presentation] Pathophysiological roles of adipokine and epigenome dysregulation in obesity. (2015)
  • Author(s): Toshimasa Yamauchi
  • Organizer: The 46th NIPS international Symposium
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-02
  • Invited
• [Presentation] Mutational Analyses Based on Crystal Structures of AdipoRs Facilitate understanding of NobelStructure-Function Relationships Including Adiponectin Binding and intrasellular Signal Transduction. (2015)
  • Author(s): Toshimasa Yamauchi, Miki Okada-Iwabu, Masato Iwabu, Takashi Kadowaki
  • Organizer: American Diabetes Association 75th Scientific Sessions
  • Place of Presentation: ボストン(アメリカ)
  • Year and Date: 2015-06-08
• [Presentation] ２型糖尿病疾患疾患感受性遺伝子とアンチエイジング (2015)
  • Author(s): 山内 敏正
  • Organizer: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡県福岡市)
  • Year and Date: 2015-05-30
  • Invited
• [Presentation] アディポネクチン受容体の病態生理学的意義 (2015)
  • Author(s): 山内 敏正
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ (東京都千代田区)
  • Year and Date: 2015-04-23
  • Invited
• [Book] Diabetes Frontier (2016)
  • Author(s): 山内 敏正、岩部 真人、細江 隼、門脇 孝
  • Total Pages: 134
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2015)
  • Author(s): 山内 敏正
  • Total Pages: 338
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 糖尿病診療マスター (2015)
  • Author(s): 山内 敏正
  • Total Pages: 992
  • Publisher: 医学書院