造血幹細胞の機能維持を司るリボソーム生合成経路の検証

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2016: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2015: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: リボソーム生合成 / 造血幹細胞 / 老化

Outline of Annual Research Achievements

近年、造血幹細胞領域を中心に、加齢によるリボソームの変化が注目されつつある。リボソームの機能は過剰にすぎても抑制されてもHSCの可塑性維持に不都合が生じることがわかってきた。リボソームを構成する因子は約80種類のリボソームタンパク質と4種類のリボソームRNA(rRNA)であるが、この生合成には多くの因子が必要で、とりわけpre-rRNAのプロセシングは、数百に及ぶトランス因子の作用で段階的に秩序だって行われる。また、リボソームDNA(rDNA)領域は、合計数百のrDNA遺伝子により構成され、数多くの複製開始点を有することが知られる。最近、この領域のDNA複製障害の蓄積が老化造血細胞の特徴のひとつであることが提唱されており、リボソーム生合成のコントロールを起点とした細胞制御システムが加齢現象に深く関わることが注目されつつある。
こうしたことを背景とし、本研究では造血細胞の加齢変化をリボソーム変化として捉えることに注力してきた。まず、老化HSCでは、リボソーム合成関連因子が広汎に発現低下することを見出した。また、これに伴ってDNA複製システムの機能抑制が起こることも確認された。この実験では、造血細胞においてpre-rRNAプロセシングに関与するDDX41のドミナント・ネガティブ変異体を発現させた。これによって、pre-rRNAのプロセシングが障害され、成熟rRNAの合成が抑制されたが、この際、DNA複製に関わる多くの因子の遺伝子発現低下が認められ、これは老化HSCの遺伝子発現変化と酷似していた。こうした結果は、我々の当初の予想どおり、リボソーム生合成経路の機能抑制が加齢変化に直接関与することを示唆しており、また、リボソーム生合成障害がDNA複製ストレスを惹起することを想起させた。両者を結びつけるシグナル伝達経路を特定することが今後の研究課題といえる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A case of pulmonary thromboembolism due to coagulation factor V Leiden in Japan ~usefulness of next generation sequencing~ (2017)
  • Author(s): Sueta D, Ito M, Uchiba M, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kojima S, Kaikita K, Shinriki S, Hokimoto S, Matsui H, Tsujita K.
  • Journal Title: Thromb. J. Volume: in press
  • DOI: 10.1186/s12959-017-0132-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia (2017)
  • Author(s): Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Volume: in press Pages: 1918-1930
  • DOI: 10.1172/jci91406
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers (2017)
  • Author(s): Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • Journal Title: Leukemia. Volume: in press Pages: 2303-2314
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome (2017)
  • Author(s): Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • Journal Title: Leukemia. Volume: in press Pages: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Propagation of trimethylated H3K27 regulated by polycomb protein EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • Author(s): Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA. Volume: 113(37) Pages: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D. (2016)
  • Author(s): Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • Journal Title: Amyloid Volume: in press Pages: 207-208
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1202228
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A New variant of acute promyelocytic leukemia with IRF2BP2-RARA fusion. (2016)
  • Author(s): Shimomura Y, Mitsui H, Yamashita Y, Kamae T, Kanai A, Matsui H, Ishibashi T, Tanimura A, Shibayama H, Oritani K, Kuyama J, Kanakura Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107(8) Pages: 1165-1168
  • DOI: 10.1111/cas.12970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological implications of somatic DDX41 p.R525H mutation in acute myeloid leukemia. (2016)
  • Author(s): Kadono M, Kanai A, Nagamachi A, Shinriki S, Kawata J, Iwato K, Kyo T, Oshima K, Yokoyama A, Kawamura T, Nagase R, Inoue D, Kitamura T, Inaba T, Ichinohe T, Matsui H.
  • Journal Title: Exp Hematol. Volume: 44(8) Pages: 745-754
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.04.017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of nonhematopoietic genes. (2016)
  • Author(s): Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • Journal Title: Blood. Volume: 128(5) Pages: 638-49
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2. (2015)
  • Author(s): Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K, Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda Z, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H
  • Journal Title: Blood Volume: 125 Pages: 3437-3446
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] AF4 uses the SL1 components of RNAP1 machinery to initiate MLL fusion- and AEP-dependent transcription. (2015)
  • Author(s): Okuda H, Kanai A, Ito S, Matsui H, Yokoyama A.
  • Journal Title: Nat Commun 23 Volume: 6 Pages: 8869-8869
  • NAID: 120005672585
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Emergence of resistant variants detected by ultra-deep sequencing after asunaprevir and daclatasvir combination therapy in patients infected with hepatitis C virus genotype 1 (2015)
  • Author(s): Kosaka K, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Yoshimi S, Murakami E, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, Chayama K
  • Journal Title: J Viral Hepat Volume: 22 Pages: 158-165
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • Author(s): Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Pages: 847-857
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ヒト遺伝子検査の現状と展望 (2016)
  • Author(s): 松井啓隆
  • Organizer: 日本臨床化学会 第56回年次学術集会 (教育講演)
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] Somatic DDX41 p.R525H mutation causes growth defect in hematopoietic cells. (2016)
  • Author(s): Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T
  • Organizer: 第21回欧州血液学会年次総会
  • Place of Presentation: デンマーク コペンハーゲン
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired hematopoietic cell growth caused by the expression of p.R525H DDX41 mutation. (2016)
  • Author(s): Matsui H, Kanodo M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • Organizer: 第45回ISEH(国際実験血液学会)年次総会.
  • Place of Presentation: 米国 サンディエゴ
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血中miRNA解析の標準化に関する基礎的検討 血漿と血清miRNA値の比較 (2016)
  • Author(s): 塩津 弘倫, 岡田 和大, 白濱 早紀, 黒木 千恵理, 上田 沙央理, 池田 勝義, 松井 啓隆, 栢森 裕三, 梅村 創
  • Organizer: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] CYLDは頭頸部扁平上皮癌におけるEGFR標的治療の感受性制御因子である (2016)
  • Author(s): 神力 悟, 城野 博丈, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
  • Organizer: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] リボソーム生合成経路の障害による造血器腫瘍の発症メカニズム. (2016)
  • Author(s): 神力悟, 松井啓隆.
  • Organizer: 第20回造血器腫瘍研究会
  • Place of Presentation: 木更津
  • Year and Date: 2016-02-12
• [Presentation] 休眠骨髄播種癌細胞が自律的に有する分子学的特性. (2016)
  • Author(s): 神力悟, 松井啓隆
  • Organizer: 新学術領域「幹細胞老化と疾患｣若手の会
  • Place of Presentation: 熱海
  • Year and Date: 2016-01-29
• [Presentation] 骨髄播種癌細胞の増殖抑制状態と抗癌剤耐性への細胞自律的制御機構の関与 (2015)
  • Author(s): 神力悟, 安東由喜雄, 松井啓隆
  • Organizer: 第62回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] 骨髄播種癌細胞が自律的に誘導する増殖抑制状態と抗癌剤耐性 (2015)
  • Author(s): 神力悟, 中村拓哉, 城野博史, 郭建莹, 瀬藤光利, 安東由喜雄, 松井啓隆
  • Organizer: 第55回日本臨床化学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-10-30
• [Presentation] Involvement of DDX41 p.R525H somatic mutation in the development of hypoplastic AML. (2015)
  • Author(s): Matsui H, Okuno M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • Organizer: 第77回 日本血液学会学術集会.
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2015-10-18
• [Presentation] DDX41 p.R525H 体細胞変異による低形成白血病の発症メカニズム. (2015)
  • Author(s): 松井啓隆, 奥野萌, 金井昭教, 長町安希子, 稲葉俊哉
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] Defect in pre-ribosomal RNA processing is involved in myeloid leukemogenesis. (2015)
  • Author(s): Matsui H, Kanai A, Nagamachi A, Okuno M, Inaba T.
  • Organizer: 44th meeting of International Society of Experimental Hematology.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-09-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hematological malignancies harboring monosomy 7 as secondary diseases in irradiated patients. (2015)
  • Author(s): Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T.
  • Organizer: 15th meeting of International Congress of Radiation Research.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-05-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 造血器腫瘍アトラス 改訂第5版 (2016)
  • Author(s): 松井啓隆, 稲葉俊哉
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本医事新報社