ストレス依存的な小胞体膜上での新生鎖品質管理機構の解明

• Project Area: Nascent-chain Biology
• Project/Area Number: 15H01539
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2016: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2015: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: ストレス応答 / 小胞体 / 小胞体ストレス

Outline of Annual Research Achievements

新規合成タンパク質の多くは、翻訳後すぐに分解される。さらに、ポリソームの多くは小胞体に結合していることを併せ考えると、小胞体に結合したリボソーム上での新生鎖分解システムを明らかにすることは、真核生物の新生鎖品質管理機構の中心を明らかにすることに繋がる。細胞は、ストレス時に更なる小胞体負荷を避けるシステムとして、本来小胞体に挿入されるべきシグナル配列（SS）を持つ小胞体タンパク質を細胞質内で翻訳し直接分解する（Endoplasmic reticulum stress-induced pre-emptive quality control：ERpQC）。しかし、そのメカニズムは全く不明であった。
本研究期間において、小胞体結合リボソームでの新生鎖品質管理機構（ERpQC）の分子メカニズムならびに生理的意義を明らかにすることが出来た。具体的には、ERpQCに関わるメカニズムとして、分泌タンパク質などの小胞体内腔への輸送がストレス時に阻害される分子機構と、その結果、細胞質において翻訳された分子が、AAA ATPaseであるp97とコシャペロンであるBag6を介してユビキチンプロテアソームシステムによって分解されることを明らかにした。また、ERpQCに重要な役割を担う分子Derlin-1の中枢神経系における欠失は、運動機能障害を引き起こすことを見出しており、ERpQCによる小胞体ホメオスタシス維持が中枢神経系において重要な役割を担うことを明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MIT/University of California, Berkeley(米国)
• [Journal Article] RbAp48 is essential for viability of vertebrate cells and plays a role in chromosome stability (2016)
  • Author(s): Pasjan Satrimafitrah, Hirak Kumar Barman, Ahyar Ahmad, Hideki Nishitoh, Tatsuo Nakayama, Tatsuo Fukagawa & Yasunari Takami
  • Journal Title: Chromosome Research Volume: 24 Issue: 2 Pages: 161-173
  • DOI: 10.1007/s10577-015-9510-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A systematic immunoprecipitation approach reinforces the concept of common conformational alterations in amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants. (2015)
  • Author(s): Fujisawa, T., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsukamoto, Y., Tsuburaya, N., Tsubota, A., Takahashi, H., Naguro, I., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H., Homma, K. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Neurobiol. Dis. Volume: 82 Issue: 2 Pages: 478-486
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv467
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Preemptive quality control protects the ER from protein overload via the proximity of ERAD components and SRP. (2015)
  • Author(s): Kadowaki H, Nagai A, Maruyama T, Takami Y, Satrimafitrah P, Kato H, Honda A, Hatta T, Natsume T, Sato T, Kai H, Ichijo H, Nishitoh H
  • Journal Title: Cell reports Volume: 13 Issue: 5 Pages: 944-956
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stress responses from the endoplasmic reticulum in cancer (2015)
  • Author(s): Kato H and Nishitoh H
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 5 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3389/fonc.2015.00093
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Molecular mechanism and therapeutic target of neurodegenerative diseases triggered by the dysfunction of ER quality control (2017)
  • Author(s): 西頭英起
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-15
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism of newly synthesized protein degradation in ER stress-induced preemptive quality control (2016)
  • Author(s): Hisae Kadowaki,Hideki Nishitoh
  • Organizer: EMBO Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
  • Place of Presentation: スペイン（ジローナ）
  • Year and Date: 2016-10-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Derlin family proteins-mediated novel ER quality control system (2016)
  • Author(s): 西頭英起
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism of newly synthesized protein degradation in ER stress-induced preemptive quality control (2016)
  • Author(s): Hideki Nishitoh
  • Organizer: 新生鎖の生物学国際会議
  • Place of Presentation: 山梨
  • Year and Date: 2016-09-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小胞体の予防的品質管理における新生タンパク質の分解機構 (2016)
  • Author(s): 西頭英起
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-06-15
  • Invited
• [Remarks] 宮崎大学HP
  • URL: http://www.miyazaki-u.ac.jp/wp-content/uploads/2015/11/20151104.pdf