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神経変性疾患におけるVCP補助因子p47の機能解析

Publicly Offered Research

Project AreaPrevention of brain protein aging and dementia
Project/Area Number 15H01553
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

柴田 佑里  東京大学, 医科学研究所, 助教 (20722573)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords神経変性疾患 / オートファジー / 脳神経疾患 / 蛋白質 / タンパク質分解 / ユビキチン修飾
Outline of Annual Research Achievements

多くの神経変性疾患では、ユビキチン陽性の異常タンパク質凝集体が蓄積して細胞毒性を発揮することが病態の原因となる。近年、前頭側頭葉変性症や家族性ALSの原因遺伝子のひとつとしてVCPが同定され、VCP変異によりオートファジーを介したタンパク質分解経路に異常が引き起こされる結果、神経変性疾患を発症すると考えられている。通常VCPは補助因子と協調的に働くが、神経変性疾患における補助因子の役割は明らかとなっていない。 そこで、VCP補助因子の一つであるp47が異常タンパク質除去に関与するか解析を行った。SH-SY5Y細胞において内在性p47の発現を抑制すると、ポリユビキチン化タンパク質が蓄積することが明らかとなった。また、p47発現抑制によりオートファジーマーカーLC3とp62が蓄積していたことから、p47はオートファジーを介したタンパク質分解経路に関与していることが示唆された。一方、内在性p47発現抑制はプロテアソーム依存的なタンパク質分解には影響を与えなかった。さらに、VCP変異体強制発現により細胞増殖が抑制されるため、p47発現抑制により同様の現象が起こるか検討を行った。コントロールと比較して、内在性p47のノックダウンによりSH-SY5Y細胞の増殖が抑制された。以上の結果より、p47はオートファジーによるタンパク質分解を制御し、VCPと共に神経変性疾患の病態に関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains.2017

    • Author(s)
      Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, and Inoue J.
    • Journal Title

      PLoS Pathog.

      Volume: 13 Issue: 12 Pages: e1006162-e1006162

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1006162

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] HTLV-1 Tax Induces K63- and M1-linked Hybrid Polyubiquitin Chains to Activate the IKK Complex2017

    • Author(s)
      Yuri Shibata, Ginga Komatsu, Jun-ichiro Inoue
    • Organizer
      18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV
    • Place of Presentation
      ホテルグランドアーク半蔵門 (東京、日本)
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ポリユビキチン鎖を介したHTLV-1 Tax誘導性のIKK複合体活性化機構の解析2016

    • Author(s)
      柴田佑里、井上純一郎
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川、日本)
    • Year and Date
      2016-11-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Analysis of HTLV-1 Tax-induced IKK activation pathway2016

    • Author(s)
      Yuri Shibata、Jun-Ichiro Inoue
    • Organizer
      Keystone Symposia Conference NF-kappaB and MAP Kinase Signaling in Inflammation
    • Place of Presentation
      whistler (Canada)
    • Year and Date
      2016-03-13
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HTLV-1 Tax誘導性のIKK複合体活性化におけるポリユビキチン鎖の機能解析2015

    • Author(s)
      柴田 佑里、井上純一郎
    • Organizer
      第二回日本HTLV-1学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京大学医科学研究所 (東京都 港区)
    • Year and Date
      2015-08-22
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-04-16   Modified: 2018-03-28  

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