iPS細胞を用いたタウによる神経変性機構の解明

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 15H01565
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60508042)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2015: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: LRRK2 / iPS細胞 / タウ / パーキンソン病 / 認知症 / 神経変性

Outline of Annual Research Achievements

優性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子であるLeucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつ患者は、孤発性PDと類似した特徴を示すことに加え、認知症の併発が一部で報告されている。そのためLRRK2は、認知症の発症にも何らかの影響を及ぼすことが考えられる。申請者は、LRRK2に変異をもつPD患者から樹立したiPS細胞を用いた病態モデルの確立を目指し、研究を進めてきた。本年度は、TALENによるゲノム編集技術を用いてLRRK2-iPSCの遺伝子変異を修復したisogenic iPS細胞（TALEN-iPSC）を樹立した。その後、15日間（短期培養）および166日間（長期培養）培養したI2020T LRRK2-iPSCおよびTALEN-iPSC由来神経細胞における3リピートおよび4リピートタウの発現に関して、RT-PCRとウエスタンブロットを用いて解析した。その結果、短期培養における各iPSC由来神経細胞は、3リピートタウのみの発現を示したが、長期培養においては4リピートタウの発現が増加していた。これより、長期培養におけるiPSC由来神経細胞が、病態解析のツールとなりうることが確認された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] セントルイス・ワシントン大学(米国)
• [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses. (2016)
  • Author(s): Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 292 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • Author(s): Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 24(17) Issue: 17 Pages: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2017)
  • Author(s): 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第16回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2017-03-07
• [Presentation] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses (2016)
  • Author(s): KUBO M, OHTA E, ESHIMA K, IWABUCHI K, OBATA F
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル(沖縄県宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞のゲノム編集および病態解析 (2016)
  • Author(s): 大日方友理、太田悦朗、曽根岳史、鵜飼英樹、久松知子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第11回日本臨床検査学教育学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸常盤大学(兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2016-08-31
• [Presentation] 遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞におけるゲノム編集iPS細胞の樹立 (2016)
  • Author(s): 太田悦朗、曽根岳史、大日方友理、鵜飼英樹、久松知子、北川季子、石川充、駒野肇、上田泰己、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Segawa disease with action retrocollis (cervical dystonia); A case report of 23-year-old female (2016)
  • Author(s): Hoshino K, Hayashi M, Isono Y, Nagao Y, Kimura K, Hachimori K, Nozaki H, Ohta E, Obata F, Kawarai T, Kaji K
  • Organizer: International Child Neurology Congress (ICNC2016)
  • Place of Presentation: Amsterdam RAI Convention Centre(Netherland,Amsterdam)
  • Year and Date: 2016-05-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2016)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第15回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市（大阪国際会議場）
  • Year and Date: 2016-03-17
• [Presentation] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • Author(s): Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • Organizer: XXI WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • Place of Presentation: Italy (Milan), Milano Congressi
  • Year and Date: 2015-12-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノム編集した患者由来疾患iPS細胞の全ゲノム解析によって明らかになったこと (2015)
  • Author(s): 曽根岳史、朴聖俊、田中泰圭、太田 悦朗、日暮 憲道、中井 謙太、廣瀬 伸一、岡野 栄之
  • Organizer: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] TALEN-mediated genome editing of patient-derived iPSCs for disease model studies (2015)
  • Author(s): Sone T, Tanaka Y, Ohta E, Hosoya M, Ichiyanagi N, Akiyama T, Higurashi N、Hirose S, Okano H
  • Organizer: The Conference on Transposition and Genome Engineering
  • Place of Presentation: Japan (Nara), Nara Kasugano International Forum IRAKA
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] I2020T LRRK2変異をもつ遺伝性パーキンソン病患者のiPS細胞由来神経細胞はTauのリン酸化亢進を示す (2015)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] I2020T LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2015)
  • Author(s): 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟県新潟市（朱鷺メッセ）
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Book] 月刊 細胞The CELL特集 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明の最前線 (2016)
  • Author(s): 太田悦朗、岡野栄之
  • Total Pages: 52
  • Publisher: ニューサイエンス社
• [Book] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • Author(s): 太田悦朗
  • Total Pages: 252
  • Publisher: 株式会社クバプロ
• [Remarks] 慶大など、遺伝性パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr000000xkaj.html
• [Remarks] パーキンソン病患者のｉＰＳ細胞から神経細胞を作り、患者脳内の病態を再現
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020150618eaaz.html
• [Remarks] 慶大など、パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立 - 脳内の病態を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2015/06/17/298