アルツハイマー病の微小回路可視化による破綻過程の解明

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 15H01571
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 水田 恒太郎 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 客員研究員 (60632891)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2015: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 二光子イメージング / バーチャルリアリティ / アミロイド / 海馬 / 記憶・学習 / in vivoイメージング / 神経回路破綻 / in vivo イメージング / 蛍光カルシウムセンサー / カルシウムセンサー

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)は、神経細胞の異常活動が起こり、異常タンパク質が蓄積し、回路の破綻が起き認知症に至ると考えられている。ADの患者は初期症状として空間記憶障害を引き起こす。海馬はその空間記憶に重要な役割を果たすが、病態の進行により海馬機能回路がどのように破綻していくかはわかっていない。本研究では、その機能回路破綻過程を詳しく知るために、アミロイド前駆体を過剰発現させずにβ-アミロイドの蓄積を生じる次世代型ADモデルマウス（AppNL-G-F ）の海馬CA1領域に蛍光カルシウムセンサータンパク質G-CaMP7と赤色蛍光タンパク質DsRed2を共発現するトランスジェニックマウスを作成し、仮想現実直線路を探索するマウスのCA1領域の約650個からなる細胞の活動を、二光子カルシウムイメージング法で4・7ヶ月と同一個体で観察した。4ヶ月齢では、異常な活動を示す細胞はなく、場所細胞の数と安定性はコントロールマウスと差がなかった。しかし、7ヶ月齢になると、場所細胞の数や安定性は減少し、走行中に過剰活動を示す細胞や観察期間中に絶え間なく活動する細胞も観察されるようになった。一方、このモデルマウスのCA1の上昇層でG-CaMP7とDsRed2の蛍光画像で凝集体が観察された。この凝集体は、免疫染色によりアミロイド斑と一部重なり、老化とともに増大し数も増加した。また、3ヶ月齢ですでに出現しており、アミロイド班の出現とほぼ同時期であることから、アミロイド斑の指標になる。したがって、従来のAPPを過剰発現させた非生理的なADモデルマウスの結果とは異なり、使用したADモデルマウスでは、凝集体拡大が見られたのち場所細胞を含む機能的回路破綻が起こる。この神経機能回路破綻過程は、アルツハイマー病の分子ターゲットや薬物などの研究や治療戦略に応用でき、新たな治療法の開発へ結びつくことが期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bisphenol A inhibits compound action potentials in the frog sciatic nerve in a manner independent of estrogen receptors (2017)
  • Author(s): Kotaro Mizuta, Tsugumi Fujita, Hiroki Yamagata, Eiichi Kumamoto
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 10 Pages: 145-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2017.03.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Phenylic acid-based NSAIDs inhibit compound action potentials recorded from the frog sciatic nerve (2017)
  • Author(s): Rika Suzuki, Tsugumi Fujita, Kotaro Mizuta, Takashi Iwasaki, Nobuya Magori, Ryo Hirao, Chong Wang, Eiichi Kumamoto
  • Organizer: 第94回日本生理学会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県、浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] Visualization of neuronal microcircuits breakdown processes in hippocampal CA1 region of Alzheimer’s disease model mice (2017)
  • Author(s): Risa Takamura, Kotaro Mizuta, Yukiko Sekine, Tanvir Isram, Takashi Saito, Takaomi Saido, Yasunori Hayashi
  • Organizer: 第94回日本生理学会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県、浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] Kotaro Mizuta (2016)
  • Author(s): Representation of reward event by cell assemblies in hippocampal CA1 area
  • Organizer: NIPS International Symposium “Towards elucidation of memory engram”
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県、岡崎市）
  • Year and Date: 2016-12-05
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Bisphenol A inhibits nerve conduction in the frog sciatic nerve with an efficacy comparable to those of local anesthetics (2016)
  • Author(s): Nobuya Magori, Kotaro Mizuta, Tsugumi Fujita, Hiroki Yamagata, Chong Wang, Ryo Hirao, Risa Suzuki, Eiichi Kumamoto
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preferential stabilization of behaviorally relevant spatial representations in the hippocampal place map (2016)
  • Author(s): Masaaki Sato, Kotaro Mizuta, Tanvir Islam, Masako Kawano, Takashi Takekawa, Daniel Gomez-Dominguez, Hiroshi Yamakawa, Masamichi Ohkura, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Temporal coding of reward event by subpopulations of hippocampal CA1 pyramidal neurons (2016)
  • Author(s): Kotaro Mizuta, Masaaki Sato, Yukiko Sekine, Masako Kawano, Tanvir Islam, Risa Takamura, Toshio Masumoto, Takashi Takekawa, Masamichi Ohkura, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Representation of reward event by hippocampal CA1 pyramidal neurons (2016)
  • Author(s): Kotaro Mizuta, Masaaki Sato, Yukiko Sekine, Masako Kawano, Tanvir Islam, Risa Takamura, Takashi Takekawa, Masamichi Ohkura, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • Organizer: The 13th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Science, and Cardiac and Smooth Muscles
  • Place of Presentation: 佐賀大学（佐賀県、佐賀市）
  • Year and Date: 2016-08-25
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Representations of behaviorally relevant locations are preferentially stabilized in hippocampal CA1 spatial maps (2016)
  • Author(s): Masaaki Sato, Kotaro Mizuta, Tanvir Islam, Masako Kawano, Takashi Takekawa, Daniel Gomez-Dominguez, Hiroshi Yamakawa, Masamichi Ohkura, Tomoki Fukai, Junichi Nakai, Yasunori Hayashi
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Slow frequency modulation of hippocampal theta oscillations as a carrier for encoding in a spatial-cued running task in rodents (2016)
  • Author(s): Daniel Gomez-Dominguez, Masaaki Sato, Kotaro Mizuta, Francois Laurent, Takashi Takekawa, Masamichi Ohkura Junichi Nakai, Tomoki Fukai, Yasunori Hayashi and Liset Menendez de la Prida
  • Organizer: 10th FENS Forum of Neuroscience
  • Place of Presentation: Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2016-07-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 海馬CA1における価値を持つ場所の選択的表現 (2015)
  • Author(s): 水田恒太郎、佐藤正晃、関根友紀子、河野真子、イスラムタンビル、増本年男、大倉正道、中井淳一、林康紀
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] 海馬-嗅内皮質の情報処理と移動ロボットのナビゲーション問題との関連性調査とモデル化 (2015)
  • Author(s): 上田隆一、水田恒太郎、山川宏、岡田浩之
  • Organizer: 2015年度人工知能学会全国大会
  • Place of Presentation: 公立はこだて未来大学（北海道・函館）
  • Year and Date: 2015-05-31
• [Book] 人工知能学会全国大会論文集 (2015)
  • Author(s): 上田隆一、水田恒太郎、山川宏、岡田浩之
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 人工知能学会