超早産が発達障害のリスクを高める機構の解明

• Project Area: Constructive Developmental Science; Revealing the Principles of Development from Fetal Period and Systematic Understanding of Developmental Disorders
• Project/Area Number: 15H01586
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90280734)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2016: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2015: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 脳虚血 / 神経細胞移動障害 / 大脳皮質 / 神経科学 / 脳・神経 / 発生・分化 / 発達障害 / 認知機能障害

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は平成２７年４月からスタートさせたが、新学術領域研究「場との連携による脳細胞の動態制御機構」（H28-H32）が採択されたことにより、重複制限規定に伴い平成２８年６月に終了することとなった。
超早産児の虚血性脳障害による後遺症の頻度は減少しておらず、高い確率で高次脳機能障害が生じる。そこで本研究では、ヒト超早産児が生まれる時期に相当すると考えられる胎生後期にマウスを一過的に虚血にし、その後発生発達を継続させるモデルを確立して、脳の形態学的解析及び行動実験を行った。その結果、ヒト超早産児と同様に神経細胞の移動障害や移動後の配置及びオリエンテーション異常、認知機能障害などが生じることがわかった。そこでさらに神経細胞の配置異常が与える影響を調べた結果、本来とは異なる部位に配置された神経細胞の少なくとも一部は、その分化状態を変化させ、細胞形態や投射様式等が本来とは変わってしまうことを発見した。さらに、虚血モデルでは新奇物体認識試験、Y-迷路試験などの行動実験で異常がみられたことから前頭前野に特に注目し、胎生期の一過性脳虚血によって前頭前野で細胞移動に異常が生じた神経細胞の活動を薬理遺伝学的手法で人為的に活性化させて、行動異常がレスキューできるか検討を行っている。さらに、胎生期に一過的に虚血にしたマウスについて、脳のRNAを抽出してマイクロアレイを用いた遺伝子発現解析を行い、脳虚血群で大きく変化する分子群を同定した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Propagation of focal imbalance through neuronal circuits. (Author Response to the Journal Club article) (2016)
  • Author(s): Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: 36 Issue: 4 Pages: 1051-1052
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4014-15.2016
• [Journal Article] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits (2015)
  • Author(s): Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji Tanaka, Masaru Mimura, Chiahru Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 35 Issue: 36 Pages: 12432-45
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3648-14.2015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Specification of neuronal layer identity during neocortical development (2016)
  • Author(s): Kazunori Nakajima
  • Organizer: シンポジウム: “神経細胞の誕生と初期神経回路形成の分子メカニズム(Generation of neuronal subtypes and initial steps of circuit formation”、第39回日本分子生物学会年
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-11-30
  • Invited
• [Presentation] 大脳皮質ニューロンの分化制御機構 (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 日本発生生物学会 秋季シンポジウム2016
  • Place of Presentation: 三島市民文化会館（ゆうゆうホール）、三島（静岡県）
  • Year and Date: 2016-10-19
• [Presentation] Cell-intrinsic and -extrinsic mechanisms that control the specification of neuronal layer identity during neocortical development (2016)
  • Author(s): Kazunori Nakajima
  • Organizer: International Symposium 2016: “Circuit Construction in the Mammalian Brain”
  • Place of Presentation: Osaka University, Suita (Osaka)
  • Year and Date: 2016-08-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms that control the neuronal layer identity in the developing neocortex (2016)
  • Author(s): Kazunori Nakajima
  • Organizer: シンポジウム：“神経発達の分子基盤と精神疾患” 、第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-07-20
  • Invited
• [Presentation] Subtype specification in cortical layers is regulated both in neural progenitors and postmitotic neurons (2016)
  • Author(s): Koji Oishi, Kazunori Nakajima, and Francois Guillemot
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] 大脳皮質の形成機構 (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 九州大学医学部組織学特論
  • Place of Presentation: 九州大学病院キャンパス基礎研究B棟、福岡市（福岡県）
  • Year and Date: 2016-07-08
  • Invited
• [Presentation] 環境因子が大脳皮質の発生・発達過程に与える影響 (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 九州大学精神科・特別セミナー
  • Place of Presentation: 九州大学病院ウェストウィング棟、福岡市（福岡県）
  • Year and Date: 2016-07-07
  • Invited
• [Presentation] 大脳皮質層構造の形成機構 (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 京都大学医学部解剖学特別講義
  • Place of Presentation: 京都大学医学部総合解剖センター、京都市（京都府）
  • Year and Date: 2016-06-28
  • Invited
• [Presentation] 大脳皮質構築のメカニズム (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 京都大学大学院医学研究科セミナー
  • Place of Presentation: 京都大学医学部A棟、京都市（京都府）
  • Year and Date: 2016-06-28
  • Invited
• [Presentation] Identity of neocortical layer 4 neurons is specified through correct positioning into the cerebral cortex (2016)
  • Author(s): Koji Oishi, Nao Nakagawa, Kashiko Tachikawa, Shinji Sasaki, Michihiko Aramaki, Shinji Hirano, Nobuhiko Yamamoto, Yumiko Yoshimura, and Kazunori Nakajima (presenter: K. Nakajima)
  • Organizer: 21st Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience (ISDN2016)
  • Place of Presentation: Palais des Congres d’Antibes Juan les Pins, Antibes-Juan les Pins, France
  • Year and Date: 2016-05-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大脳皮質ニューロンの移動制御機構、シンポジウム：“形作りのダイナミクスとその制御機構の探索 ～新たな発生原理の解明を目指して” （オーガナイザー：田畑秀典、久保田義顕） (2016)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 第121回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: ビッグパレットふくしま(福島県郡山市)
  • Year and Date: 2016-03-28
  • Invited
• [Presentation] Control of cell migration in the developing cerebral cortex、Symposium: “Neuroscience III: Mechanisms of cerebral cortical development" (2016)
  • Author(s): Kazunori Nakajima
  • Organizer: 7th Asia Pacific International Congress of Anatomists
  • Place of Presentation: National University of Singapore(Singapore)
  • Year and Date: 2016-03-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 環境要因としての虚血ストレスが大脳皮質の発達に与える影響 (2016)
  • Author(s): 久保健一郎、出口貴美子、井澤栄一、井上健、仲嶋一範
  • Organizer: シンポジウム：“生体防御・ストレス応答研究の新展開” 、 フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジ
  • Place of Presentation: 昭和大学旗の台キャンパス、品川区（東京都）
  • Invited
• [Presentation] 動く細胞たちが脳を作るメカニズム (2015)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 独立行政法人科学技術振興機構グローバルサイエンスキャンパス事業 高校生対象講演
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学信濃町キャンパス(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2015-12-26
  • Invited
• [Presentation] マウス発生期脳において移動ニューロンの進む方向と目的地を制御するメカニズム（Molecular mechanism that steers the migrating neurons in the developing mouse brain）、ワークショップ：“細胞のふるまいの制御から解き明かす大脳皮質形成機構”（オーガナイザー：仲嶋一範、丸山千秋） (2015)
  • Author(s): 仲嶋 一範
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 異所性灰白質は離れた脳部位の神経活動に影響を与えて行動の異常を引き起こす (2015)
  • Author(s): 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • Organizer: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会（大会長：仲嶋一範）
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-11-07
• [Presentation] 異所性皮質の作成による大脳皮質組織構築変化の病態理解 (2015)
  • Author(s): 久保健一郎、石井一裕、遠藤俊裕、吉田慶太朗、ベナー聖子、伊藤亨子、相澤秀紀、荒巻道彦、山中章弘、田中光一、高田則雄、田中謙二、三村將、遠山千春、掛山正心、仲嶋一範
  • Organizer: 第50回慶應ニューロサイエンス研究会「システムとしての脳の理解と介入」
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学信濃町キャンパス(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] Neuronal heterotopias affect the activities of distant brain areas and lead to behavioral deficits (2015)
  • Author(s): Kazuhiro Ishii, Ken-ichiro Kubo, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place(USA ,Chicago)
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Application of the in utero electroporation technique to the study of the pathological mechanism of focal heterotopias in the brain (2015)
  • Author(s): Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: Cell Symposia: Engineering the Brain - Technologies for Neurobiological Applications
  • Place of Presentation: Drake Hotel(USA ,Chicago)
  • Year and Date: 2015-10-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analyses of the pathological roles of the altered brain cytoarchitectures with ectopic neurons (2015)
  • Author(s): Ken-ichiro Kubo, Kazuhiro Ishii, Toshihiro Endo, Keitaro Yoshida, Seico Benner, Yukiko Ito, Hidenori Aizawa, Michihiko Aramaki, Akihiro Yamanaka, Kohichi Tanaka, Norio Takata, Kenji F. Tanaka, Masaru Mimura, Chiharu Tohyama, Masaki Kakeyama, and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県大宮市)
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] 動く細胞による大脳皮質の形成機構 (2015)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 「神経科学序説」講義
  • Place of Presentation: 横浜市立大学大学院生命医科学研究科(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-06-23
  • Invited
• [Presentation] 環境因子が脳の発達や機能に与える影響とその保護、シンポジウム：“From the bench: Bedsideを見据えた脳発達基礎医科学の新展開” (2015)
  • Author(s): 仲嶋一範
  • Organizer: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 帝国ホテル大阪(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2015-05-28
  • Invited
• [Presentation] Cell migration in the developing cerebral cortex (2015)
  • Author(s): Kazunori Nakajima
  • Organizer: EMBO Workshop:“Cortical development in health and disease”
  • Place of Presentation: Weizmann Institute of Science(Israel, Rehovot)
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 胎児期の脳神経細胞移動の異常が精神神経症状を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr0000012ok8.html