Study of structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in alpha-amino acid peptides

• Project Area: Science on Function of Soft Molecular Systems by Cooperation of Theory and Experiment
• Project/Area Number: 16H00822
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 尾谷 優子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (60451853)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2017: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2016: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: アミド結合 / 二環性アミノ酸 / 回転障壁 / タンパク質ータンパク質相互作用 / コンホメーション / 非天然アミノ酸 / ペプチド / プロリン / 分子動力学計算 / NMR / プロリン型アミノ酸 / アミド平衡 / オリゴマー / ヘリックス / 計算科学

Outline of Annual Research Achievements

近年われわれは二環性の骨格を持つプロリン型のβーアミノ酸を連結したホモオリゴマーが、2－3量体という短いものからすでにコンホメーションのよく制御されたヘリックス構造を取ることを示した。通常のプロリンアミドはシスートランス平衡を取るが、二環性アミノ酸はシス体またはトランス体のみを取る。本研究では、以下の3研究を行った。
（１）細胞のがん化等に関わるタンパク質ータンパク質相互作用であるp53-MDM2/MDMX相互作用を阻害するホモオリゴマーを見出した。阻害活性は鎖長に依存して増大した。４残基のヘリックス分子は、天然のリガンドであるp53のヘリックス部分（15残基ペプチド）と同等の長さを有しており、高い阻害活性を持つことが分かった。
（２）シスアミド体をとる二環性β-アミノ酸2残基を連結させたアミド化合物について、側鎖同士を結んで環構造を形成したところ、リンカーの長さが短いものにおいて、アミド平衡が架橋の前後でシスアミド体からトランスアミド体へと反転したコンホメーションを取ること、また回転障壁が顕著に低下することを見出した。NMR、X線結晶構造解析、計算化学の手法により、架橋によってシスアミド体がトランスアミド体と比べてより不安定化を受けることを明らかにした。さらに、このアミド結合は非平面化しており、アミド結合の異性化は非平面化窒素の反転を伴う過程であることを分子動力学計算により示唆した。
モデル化合物の研究により、二環性人工アミノ酸は橋頭位水素の立体効果により、N末端側に結合したアミノ酸のコンホメーションを制限することを見出した。そこで、トランスアミド体構造を選択的に取る二環性β-アミノ酸とアラニンを交互に縮合したα,β-へテロペプチドについて、プロトンNMRのカップリング定数や分子動力学計算を用いた構造解析を行った。その結果、伸長したヘリックス構造を取ることが示唆された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis, Structure and N-N Bonding Character of 1,1-Disubstituted Indazolium Hexafluorophosphate (2018)
  • Author(s): Yingtang Ning; Yuko Otani; Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 54 Issue: 15 Pages: 1881-1884
  • DOI: 10.1039/c8cc00183a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contrasting C- and O-Atom Reactivities of Neutral Ketone and Enolate Forms of 3-Sulfonyloxyimino-2-methyl-1-phenyl-1-butanones (2018)
  • Author(s): Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 83 Issue: 1 Pages: 203-219
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02573
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Electrophilic activation of aminocarboxylic acid by phosphate ester promotes Friedel-Crafts acylation by overcoming charge-charge repulsion (2017)
  • Author(s): Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 15 Issue: 44 Pages: 9398-9407
  • DOI: 10.1039/c7ob02158e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidation of the E-Amide Preference of N-Acyl Azoles (2017)
  • Author(s): Takahashi Yuka、Ikeda Hirotaka、Kanase Yuki、Makino Kosho、Tabata Hidetsugu、Oshitari Tetsuta、Inagaki Satoshi、Otani Yuko、Natsugari Hideaki、Takahashi Hideyo、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 82 Issue: 21 Pages: 11370-11382
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01759
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural insights into ligand recognition by the lysophosphatidic acid receptor LPA6 (2017)
  • Author(s): Taniguchi Reiya、Inoue Asuka、Sayama Misa、Uwamizu Akiharu、Yamashita Keitaro、Hirata Kunio、Yoshida Masahito、Tanaka Yoshiki、Kato Hideaki E.、Nakada-Nakura Yoshiko、Otani Yuko、Nishizawa Tomohiro、Doi Takayuki、Ohwada Tomohiko、Ishitani Ryuichiro、Aoki Junken、Nureki Osamu
  • Journal Title: Nature Volume: 548 Issue: 7667 Pages: 356-360
  • DOI: 10.1038/nature23448
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis (2017)
  • Author(s): Sayama Misa、Inoue Asuka、Nakamura Sho、Jung Sejin、Ikubo Masaya、Otani Yuko、Uwamizu Akiharu、Kishi Takayuki、Makide Kumiko、Aoki Junken、Hirokawa Takatsugu、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 60 Issue: 14 Pages: 6384-6399
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Base-Induced Transformation of 2-Acyl-3-alkyl-2H-azirines to Oxazoles: Involvement of Deprotonation-Initiated Pathways (2017)
  • Author(s): Ning Yingtang、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 82 Issue: 12 Pages: 6313-6326
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00904
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Revisiting Secondary Interactions in Neighboring Group Participation, Exemplified by Reactivity Changes of Iminylium Intermediates (2017)
  • Author(s): Yingtang Ning, Tomoya Fukuda, Hirotaka Ikeda, Yuko Otani, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 15 Issue: 6 Pages: 1381-1392
  • DOI: 10.1039/c6ob02719a
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chemoselective Generation of Acyl Phosphates, Acylium Ion Equivalent, from Carboxylic Acids With Organophosphate Ester in the Presence of Bronsted Acid (2017)
  • Author(s): Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 53 Issue: 9 Pages: 1482-1485
  • DOI: 10.1039/c6cc09618b
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular Dynamics Study of Nitrogen-Pyramidalized Bicyclic β-Proline Oligomers: Length-Dependent Convergence to Organized Structure (2017)
  • Author(s): Yuko Otani, Satoshi Watanabe, Tomohiko Ohwada, Akio Kitao
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry B Volume: 121 Issue: 1 Pages: 100-109
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b10668
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Conformational Constraint of the Glycerol Moiety of Lysophosphatidylserine, an Emerging Lysophospholipid Mediator, Affords Compounds with Receptor Subtype Selectivity (2016)
  • Author(s): Sejin Jung, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Takayuki Kishi, Akiharu Uwamizu, Misa Sayama, Masaya Ikubo, Yuko Otani, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken Aoki, Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: The Journal of Medicinal Chemistry Volume: 59 Issue: 8 Pages: 3750-3776
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01925
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 非天然型規則構造をもつペプチドミミックの構造特性と応用 (2018)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Invited
• [Presentation] p53-MDM2/MDMX間相互作用を阻害するヘリック分子の創製 (2018)
  • Author(s): 蘇奧澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] N-アシルアゾールにおけるアミド異性化を支配するσ-σ相互作用 (2018)
  • Author(s): 高橋由佳、田畑英嗣、夏苅英昭、高橋秀依、尾谷優子、池田博隆、稲垣都士、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 脂質リガンドのGPCRへの結合機構の解明のための誘導体合成と計算化学の融合研究 (2018)
  • Author(s): 佐山美紗、井上飛鳥、青木淳賢、広川貴次、関嶋政和、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 塩基性条件下での2H-azirineのイソオキサゾールへの変換：脱プロトン化経路の関与 (2017)
  • Author(s): 寧 桜唐, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-27
• [Presentation] 二環性プロリンが結合したα-アミノ酸ペプチドの構造解析 (2017)
  • Author(s): ザイ ルーハン, 尾谷 優子，竹内 恒，嶋田 一夫，大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-26
• [Presentation] 柔らかなアミド結合を有するプロリン型非天然アミノ酸によるペプチドの構造制御 (2017)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
  • Invited
• [Presentation] 有機リン酸エステル触媒によるアシルホスフェイトを経た芳香族ケトン合成法の開発と応用 (2017)
  • Author(s): 澄田 明成, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 二環性ニトロソアミンが引き起こすＳ-トランスニトロソ化反応の化学的特徴付け (2017)
  • Author(s): 猪股 悟，フィルマン フィルマン，尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３７年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 新規膜レセプターアゴニストの構造要求性に関する研究 (2017)
  • Author(s): 大和田智彦，井久保仁也，佐山美紗，中村翔 ，ジョンセジン，尾谷優子，井上飛鳥，青木淳賢
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 二環性プロリン連結α-アミノ酸ペプチドの構造 (2017)
  • Author(s): ザイ ルーハン・尾谷優子・竹内 恒・ 嶋田一夫・奈良雅之・大和田智彦
  • Organizer: 第47回複素環化学討論会
• [Presentation] 非天然型規則構造をもつペプチドミミックによるタンパク質-タンパク質相互作用の阻害効果 (2017)
  • Author(s): 尾谷 優子・蘇 奥澤・王 思遠・ザイ ルーハン・大野 久史・清水 未来・佐田 あかね・大木 理恵子・大和田 智彦
  • Organizer: 第47回複素環化学討論会
• [Presentation] タンパク質ータンパク質相互作用を阻害するヘリックス分子の創製 (2017)
  • Author(s): 蘇奥澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
  • Organizer: 第６１回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 二環性βープロリンの stapling によるアミド異性化平衡の変化 (2017)
  • Author(s): 大野久史、劉 シン、ザイ ルーハン、蘇奥澤、尾谷優子、川幡正俊、山口健太郎、大和田智彦
  • Organizer: 第６１回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 二環性ニトロソアミンの引き起こすトランスニトロソ化反応の解析 (2017)
  • Author(s): 猪股 悟、フィルマン、尾谷優子、大和田智彦
  • Organizer: 第２８回基礎有機化学討論会
• [Presentation] Study of the structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in α-amino acid peptides (2017)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 新学術領域「柔らかな分子系」国際シンポジウム
• [Presentation] アシルホスフェイトを用いた効率的な芳香族ケトン合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 澄田明成，尾谷優子，大和田智彦
  • Organizer: 第１５回 次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] プロリン型人工アミノ酸を含むペプチドの分子動力学計算 (2016)
  • Author(s): Yuko Otani, Satoshi Watanabe, Akio Kitao, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県筑波市）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 並列した隣接基の窒素カチオンへの関与 (2016)
  • Author(s): 大和田智彦，寧桜唐，福田朋也，尾谷優子，池田博隆，川幡正俊，山口健太郎
  • Organizer: 第４２回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡市清水文化会館マリナート（静岡県静岡市）
  • Year and Date: 2016-11-08
• [Presentation] リン酸エステルによるアシリウムイオン生成促進反応の発見と複素環合成への応用 (2016)
  • Author(s): 澄田 明成・尾谷 優子・大和田 智彦
  • Organizer: 第４６回 複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 金沢歌劇座（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] 二環性プロリン誘導体結合によるα-アミノ酸のコンフォメーションへの効果 (2016)
  • Author(s): ザイ ルーハン, 尾谷 優子, 竹内 恒, 嶋田 一夫, 大和田 智彦
  • Organizer: 第６０回日本薬学会 関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] S-トランスニトロソ化反応の特異性と生体内モデル反応の解析 (2016)
  • Author(s): 猪股 悟, フィルマン, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 第６０回日本薬学会 関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] ３原子相互作用による窒素カチオンの安定化 (2016)
  • Author(s): 寧 桜唐, 福田 朋也, 尾谷 優子, 池田 博隆, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦
  • Organizer: 第２７回基礎有機化学討論会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場 （広島県広島市）
  • Year and Date: 2016-09-03
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 薬化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html