Study of structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in alpha-amino acid peptides
Publicly Offered Research
Project Area | Science on Function of Soft Molecular Systems by Cooperation of Theory and Experiment |
Project/Area Number |
16H00822
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Science and Engineering
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
尾谷 優子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (60451853)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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Budget Amount *help |
¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2017: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2016: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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Keywords | アミド結合 / 二環性アミノ酸 / 回転障壁 / タンパク質ータンパク質相互作用 / コンホメーション / 非天然アミノ酸 / ペプチド / プロリン / 分子動力学計算 / NMR / プロリン型アミノ酸 / アミド平衡 / オリゴマー / ヘリックス / 計算科学 |
Outline of Annual Research Achievements |
近年われわれは二環性の骨格を持つプロリン型のβーアミノ酸を連結したホモオリゴマーが、2-3量体という短いものからすでにコンホメーションのよく制御されたヘリックス構造を取ることを示した。通常のプロリンアミドはシスートランス平衡を取るが、二環性アミノ酸はシス体またはトランス体のみを取る。本研究では、以下の3研究を行った。 (1)細胞のがん化等に関わるタンパク質ータンパク質相互作用であるp53-MDM2/MDMX相互作用を阻害するホモオリゴマーを見出した。阻害活性は鎖長に依存して増大した。4残基のヘリックス分子は、天然のリガンドであるp53のヘリックス部分(15残基ペプチド)と同等の長さを有しており、高い阻害活性を持つことが分かった。 (2)シスアミド体をとる二環性β-アミノ酸2残基を連結させたアミド化合物について、側鎖同士を結んで環構造を形成したところ、リンカーの長さが短いものにおいて、アミド平衡が架橋の前後でシスアミド体からトランスアミド体へと反転したコンホメーションを取ること、また回転障壁が顕著に低下することを見出した。NMR、X線結晶構造解析、計算化学の手法により、架橋によってシスアミド体がトランスアミド体と比べてより不安定化を受けることを明らかにした。さらに、このアミド結合は非平面化しており、アミド結合の異性化は非平面化窒素の反転を伴う過程であることを分子動力学計算により示唆した。 モデル化合物の研究により、二環性人工アミノ酸は橋頭位水素の立体効果により、N末端側に結合したアミノ酸のコンホメーションを制限することを見出した。そこで、トランスアミド体構造を選択的に取る二環性β-アミノ酸とアラニンを交互に縮合したα,β-へテロペプチドについて、プロトンNMRのカップリング定数や分子動力学計算を用いた構造解析を行った。その結果、伸長したヘリックス構造を取ることが示唆された。
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Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(35 results)
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[Journal Article] Conformational Constraint of the Glycerol Moiety of Lysophosphatidylserine, an Emerging Lysophospholipid Mediator, Affords Compounds with Receptor Subtype Selectivity2016
Author(s)
Sejin Jung, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Takayuki Kishi, Akiharu Uwamizu, Misa Sayama, Masaya Ikubo, Yuko Otani, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken Aoki, Tomohiko Ohwada
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Journal Title
The Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 59
Issue: 8
Pages: 3750-3776
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 3原子相互作用による窒素カチオンの安定化2016
Author(s)
寧 桜唐, 福田 朋也, 尾谷 優子, 池田 博隆, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦
Organizer
第27回基礎有機化学討論会
Place of Presentation
広島国際会議場 (広島県広島市)
Year and Date
2016-09-03
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