ペプチド中分子の全合成からはじまる精密分子認識および抗菌活性の解析・制御

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01130
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 合成化学 / 抗生物質 / ペプチド / 生物活性分子の設計 / 生理活性 / 中分子

Outline of Annual Research Achievements

現在、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する第一選択薬はバンコマイシンだが、近年バンコマイシン耐性SA (VRSA)の出現が確認され問題となっている。感染症拡大への抑止手段として、新たな作用機序を有する抗生物質の創出は非常に重要な課題である。ペプチド中分子ライソシンE (1)は、メナキノン(MK)選択的な膜破壊を起こし、抗菌活性・治癒活性を有する。本研究は、1を構造基盤として、抗MRSA・抗VRSAシーズとして有用な化合物の創出、および電子伝達系キノンを標的とした薬物シーズを創出することを目的とする。
本年度は、ライソシンEの全合成で得た知見を応用して、WAP-8294A2 (2)の全合成を達成した。Lysobacter sp.の培養上清から単離された2は、MRSAおよびVREに対して強力な抗菌活性を示す。そのため、2は薬剤耐性菌への新たな対抗手段として期待されるが、その作用機序は未解明であった。2は1と共通のアミノ酸残基を6個有し、疎水性アシル鎖、エステル、2つのカチオン性側鎖を持つ点でも共通するが、それらの位置と種類、環員数は異なる(1: 37員環、2: 40員環)。我々は2の作用機序解明と詳細な構造活性相関研究を指向し、2および第2残基にヒドロキシ基を持たない構造単純化体3の固相全合成を達成した。また、機能評価により、2および3がメナキノンを含む脂質二重膜を選択的に破壊し、抗菌活性を示すことを初めて明らかにし、メナキノンを認識可能な新規分子基盤を得た。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Unified Total Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions (2017)
  • Author(s): H. Fujino, M. Nagatomo, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, and M. Inoue
  • Journal Title: Angew. Chem., Int. Ed. Volume: 56 Issue: 39 Pages: 12027-12031
  • DOI: 10.1002/ange.201706671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase (2017)
  • Author(s): D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi,T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S. Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 25 Issue: 4 Pages: 1465-1470
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Stereoisomers of Yaku’amide B. The Importance of Stereochemistry for Hydrophobicity and Cytotoxicity (2016)
  • Author(s): H. Mutoh, Y. Sesoko, T. Kuranaga, H. Itoh, M. Inoue
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 14 Issue: 18 Pages: 4199-4204
  • DOI: 10.1039/c6ob00640j
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Derivatives of Lysocin E: Importance of Cationic, Hydrophobic, and Aromatic Moieties for Antibacterial Activity (2016)
  • Author(s): T. Kaji, M. Murai, H. Itoh, J. Yasukawa, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: 22 Issue: 47 Pages: 16912-16919
  • DOI: 10.1002/chem.201604022
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design (2016)
  • Author(s): D. K. Inaoka, M. Iida, T. Tabuchi, T. Honma, N. Lee, S. Hashimoto, S. Matsuoka, T. Kuranaga, K. Sato, T. Shiba, K. Sakamoto, E. O. Balogun, S. Suzuki, T. Nara, J. R. Rocha, C. A. Montanari, A. Tanaka, M. Inoue, K. Kita, S. Harada
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 11 Issue: 11 Pages: e0167078-e0167078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167078
  • NAID: 120006987593
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ペプチド系天然物中分子の合成・機能・活性 (2017)
  • Author(s): 井上将行
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県, 仙台市)
  • Year and Date: 2017-03-27
  • Invited
• [Presentation] ペプチド中分子の全合成・精密分子認識・抗菌活性 (2017)
  • Author(s): 井上将行
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第3回成果報告会
  • Place of Presentation: 早稲田大学(東京都, 新宿区)
  • Year and Date: 2017-01-28
  • Invited
• [Presentation] 薬を創る化学 (2017)
  • Author(s): 井上将行
  • Organizer: EMPプログラム, 東京大学
  • Place of Presentation: 東京大学(東京都, 文京区)
  • Year and Date: 2017-01-20
  • Invited
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/