共有結合を介して標的を阻害する高選択性中分子阻害剤の汎用創製手法の確立

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01131
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: ペプチド / 中分子 / 阻害剤 / 共有結合形成 / in vitro selection / あ

Outline of Annual Research Achievements

【本研究の目的】中分子化合物を医薬品や研究ツールとして活用する試みが近年盛んに行われている。本研究では、改変翻訳合成系を用いた大規模中分子ライブラリーの構築と試験管内選択を行い、任意の生物活性を有する中分子化合物をテーラーメイドに『創製』する新技術の確立を目標とする。具体的には、Targeted Covalent Inhibitor(TCI)として機能する環状ペプチド中分子の創製を目指す。
【研究実績の概要】TCIを開発する方法論として、本計画では、広い作用面を介して標的と相互作用できる中分子の試験管内分子進化法の活用と、共有結合形成能を自在に調節できる反応性官能基(tunable Reactive Group, tRG)を新たに開発することを提案してきた。具体的には、A. tRGの開発とカタログ化、B. RGを有する環状中分子ペプチドライブラリーの構築と試験管内選択システムの確立、C. tRGによる中分子TCIの反応性調節戦略の実証、という三つのマイルストーンを設定し、これらを順次達成することで、上述の最終目標に到達する計画である。
本年度の研究では、前年度に開発を完了したtRG含有アミノ酸を用いて、環状中分子ペプチドライブラリー を構築することに成功した。また、実際に試験管内選択実験により新規共有結合性ペプチド阻害剤の取得にも成功した。さらに、このペプチド阻害剤中のtRG構造を変えることで、共有結合形成能を調整できることも実証した。以上により、本研究が標榜していた共有結合を介して標的を阻害する高選択性中分子阻害剤の汎用創製手法を確立できたと言える。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Elaboration of Pseudo-natural Products Using Artificial <i>In Vitro</i> Biosynthesis Systems (2018)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 138 Issue: 1 Pages: 55-61
  • DOI: 10.1248/yakushi.17-00186-3
  • NAID: 130006300866
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • Year and Date: 2018-01-01
  • Open Access
• [Journal Article] Quality control by trans-editing factor prevents global mistranslation of non-protein amino acid α-aminobutyrate. (2018)
  • Author(s): Bacusmo JM, Kuzmishin AB, Cantara WA, Goto Y, Suga H, Musier-Forsyth K.
  • Journal Title: RNA Biol. Volume: 15 Issue: 4-5 Pages: 576-585
  • DOI: 10.1080/15476286.2017.1353846
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Artificial Division of Codon Boxes for Expansion of the Amino Acid Repertoire of Ribosomal Polypeptide Synthesis. (2018)
  • Author(s): Iwane Y, Katoh T, Goto Y, Suga H.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1728 Pages: 17-47
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7574-7_2
  • ISBN: 9781493975730, 9781493975747
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Artificial <i>In Vitro</i> Biosynthesis Systems for the Development of Pseudo-Natural Products (2018)
  • Author(s): Goto Yuki、Suga Hiroaki
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 91 Issue: 3 Pages: 410-419
  • DOI: 10.1246/bcsj.20170379
  • NAID: 130006507065
  • ISSN: 0009-2673, 1348-0634
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Highly selective inhibition of histone demethylases by de novo macrocyclic peptides. (2017)
  • Author(s): Kawamura A, Mnzel M, Kojima T, Yapp C, Bhushan B, Goto Y, Tumber A, Katoh T, King ON, Passioura T, Walport LJ, Hatch SB, Madden S, Muller S, Brennan PE, Chowdhury R, Hopkinson RJ, Suga H, Schofield CJ.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 8 Issue: 1 Pages: 14773-14773
  • DOI: 10.1038/ncomms14773
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Conformational and chemical selection by a trans-acting editing domain. (2017)
  • Author(s): Danhart EM, Bakhtina M, Cantara WA, Kuzmishin AB, Ma X, Sanford BL, Vargas-Rodriguez O, Ko; M, Goto Y, Suga H, Nakanishi K, Micura R, Foster MP, Musier-Forsyth K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 114 Issue: 33
  • DOI: 10.1073/pnas.1703925114
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficient siRNA Delivery by Lipid Nanoparticles Modified with a Nonstandard Macrocyclic Peptide for EpCAM-Targeting. (2017)
  • Author(s): Sakurai Y, Mizumura W, Murata M, Hada T, Yamamoto S, Ito K, Iwasaki K, Katoh T, Goto Y, Takagi A, Kohara M, Suga H, Harashima H.
  • Journal Title: Mol Pharm Volume: 14 Issue: 10 Pages: 3290-3298
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00362
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In Vitro Selection of Macrocyclic Peptides that Bind to Epidermal Growth Factor Receptor (2017)
  • Author(s): Naoya Ozawa, Yuki Goto, and Hiroaki Suga
  • Journal Title: Pep. Sci. Volume: 54
• [Journal Article] A Post-translational Cyclodehydratase, PatD, Tolerates Sequence Variation in the C-terminal Region of Substrate Peptides (2016)
  • Author(s): Y. Goto, H. Suga
  • Journal Title: Chem. Lett. Volume: 45 Issue: 11 Pages: 1247-1249
  • DOI: 10.1246/cl.160562
  • NAID: 130005509442
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vitro biosynthesis systems for elaboration of novel bioactive peptides (2016)
  • Author(s): Y. Goto
  • Journal Title: Pep. Sci. Volume: 53 Pages: 1-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction and screening of a macrocyclic peptide library containing a dinipecotic acid scaffold for discovery of β-hairpin peptide ligands (2016)
  • Author(s): T. Yoshikane, Y. Goto, H. Suga
  • Journal Title: Pep. Sci. Volume: 53 Pages: 57-58
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 擬天然物創製を見据えた人工生合成系の開発 (2016)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Journal Title: 化学工業 Volume: 67 Pages: 787-794
• [Journal Article] 特殊ペプチド創薬～第三の創薬シーズの可能性を拓く～ (2016)
  • Author(s): 山田光博, 梅本詩織, 後藤佑樹, 菅裕明
  • Journal Title: 現代化学 Volume: 541 Pages: 38-41
• [Presentation] 特殊ペプチドがもつ中分子創薬に向けたポテンシャル (2017)
  • Author(s): 後藤 佑樹、菅 裕明
  • Organizer: 構造活性フォーラム2017
  • Invited
• [Presentation] Ribosomal synthesis of bicyclic peptides using artificial amino acids with tunable reactivities (2017)
  • Author(s): Y. Goto、N. Ozawa、 H. Suga
  • Organizer: american peptide symposium 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 人工生合成系を活用した擬天然物の創製戦略 (2017)
  • Author(s): 後藤 佑樹
  • Organizer: 環境微生物系学会合同大会2017微生物を使った「ものづくり」最前線～代謝物から酵素まで～
  • Invited
• [Presentation] Development of bioactive pseudo-natural peptides using artificial in vitro biosynthesis systems (2017)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: 1st China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 擬天然物の創製を指向した試験管内人工生合成系 (2017)
  • Author(s): 後藤 佑樹
  • Organizer: 北陸先端科学技術大学院大学 第11回マテリアルサイエンス系セミナー
  • Invited
• [Presentation] 人工生合成系を活用して擬天然物を創製する (2017)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: Conbio2017 疾患関連分子の認識技術の革新
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2017)
  • Author(s): 後藤 佑樹
  • Organizer: Waters ペプチド医薬品分析セミナー＠東京
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系で擬天然物を創る (2017)
  • Author(s): 後藤 佑樹
  • Organizer: Waters ペプチド医薬品分析セミナー＠大阪
  • Invited
• [Presentation] 調節可能な共有結合性阻害能を示す環状ペプチドの創製 (2017)
  • Author(s): 小澤 直也・後藤 佑樹・菅 裕明
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会 ケミカルバイオロジー研究加速のための生物活性分子の発見戦略
  • Invited
• [Presentation] 共有結合を介して標的タンパク質と結合する特殊ペプチドの探索 (2017)
  • Author(s): 小澤直也、後藤佑樹、菅裕明
  • Organizer: 第5回バイオ関連化学シンポジウム若手フォーラム
• [Presentation] n vitro selection of macrocyclic peptides binding covalently to a target protein (2017)
  • Author(s): Naoya Ozawa, Yuki Goto, Hiroaki Suga
  • Organizer: 第54回ペプチド討論会
• [Presentation] Artificial in vitro biosynthetic systems aiming at development of de novo natural product-like peptides (2017)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: 第23回ペプチドフォーラム
  • Invited
• [Presentation] In vitro biosynthesis system for peptides with diverse modified backbones (2017)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: 2nd US-Japan Seminar on the Biosynthesis of Natural Products_for Young Researchers
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse modified backbones (2017)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: The 97th CSJ Annual Meeting, Asian International Symposium -Natural Products Chemistry, Chemical Biology/ Biofunctional Chemistry and Biotechnology-
  • Invited
• [Presentation] Development of Novel Bioactive Molecules Using Artificial in Vitro Biosynthesis Systems (2017)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: The 97th CSJ Annual Meeting, CSJ Award for Young Chemists
  • Invited
• [Presentation] 人工生合成系を活用した擬天然物の創製戦略 (2017)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 日本薬学会第137年会 「薬学における生命指向型化学」
  • Invited
• [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse modified backbone structures (2017)
  • Author(s): Yuki Goto, Yasuharu Kato and Hiroaki Suga
  • Organizer: Directing biosynthesis 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 人工生合成系を用いた擬天然物創製 (2016)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第6回合成生物工学シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 人工生合成系を用いた新規生物活性中分子創製 (2016)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第２回 新学術領域研究「中分子戦略」若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 試験管内人工生合成系を活用した擬天然物創製戦略 (2016)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 先端ケミカルバイオロジー研究会
  • Invited
• [Presentation] 擬天然物創製を目指した人工生合成系の開発 (2016)
  • Author(s): 後藤佑樹
  • Organizer: 第89回 日本生化学会大会ペプチド機能設計と生化学のインタープレイ
  • Invited
• [Presentation] Construction of a macrocyclic peptide library with an induced β-hairpin scaffold and its application to discover peptide ligands (2016)
  • Author(s): Takafumi Yoshikane, Yuki Goto, Hiroaki Suga
  • Organizer: 第53回ペプチド討論会
• [Presentation] Artificial in vitro biosynthetic systems for elaboration of natural product-like peptides (2016)
  • Author(s): Yuki Goto
  • Organizer: 第53回ペプチド討論会
  • Invited
• [Presentation] In vitro biosynthetic system for peptides with diverse modified backbones (2016)
  • Author(s): Yuki Goto, Yasuharu Kato, Hiroaki Suga
  • Organizer: Asian Chemical Biology Conference 2016
  • Int'l Joint Research