アジド基の導入を鍵とする中分子の迅速機能化法の開発

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01133
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 有機化学 / ケミカルバイオロジー / 分子プローブ / アジド / 中分子

Outline of Annual Research Achievements

生物活性中分子は、その複雑な構造ゆえに、機能化が容易ではないことに加え、中分子で構成される化合物ライブラリーは未だにほとんど整備されていないため、新たな機能を示す中分子を見いだすのは困難である。これに対して、本研究では、中分子へのアジド基導入や、ジアジドプローブ化や多機能性プローブ化、さらに、逐次連結による中分子ライブラリー構築の実現を目指し、研究に取り組んでいる。平成29年度は、前年度に見いだしたアジド基の導入に関する知見などをもとに、複数の異なる種類のアジド基を有する分子の創製に成功し、逐次クリック反応を行うための基盤となる手法を確立できた。また、末端アルキン部位を有するシクロオクチンなどの、２種のアジド化合物を順次連結できる二官能性リンカーの開発にも成功し、生物活性中分子に機能を効率的に付与するための技術を開発できた。加えて、環状アルキンの反応相手としてアジド基以外の連結部位を探索していくなかで、チオフェン-S,S-ジオキシドが有用であることを見いだし、この連結部位がアジド基と区別して利用できることも明らかにできた。さらに、中分子を集積するための重要なプラットフォーム分子の一つとして、さまざまな反応相手と反応する高反応性化学種アラインに着目して研究に取り組んだ。その結果、ヘテロ原子を置換基にもつアラインや複素環が縮環したアラインの発生を利用することで、多官能基化された多彩な芳香族化合物群の合成に成功し、芳香族中分子類の創製に役立つ手法を開発できた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Convergent synthesis of trifunctional molecules by three sequential azido-type-selective cycloadditions (2018)
  • Author(s): Yoshida Suguru、Kanno Kimiyuki、Kii Isao、Misawa Yoshihiro、Hagiwara Masatoshi、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 54 Issue: 30 Pages: 3705-3708
  • DOI: 10.1039/c8cc01195h
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modified Conditions for Copper-Catalyzed ipso-Thiolation of Arylboronic Acid Esters with Thiosulfonates (2018)
  • Author(s): Kazuya Kanemoto、Suguru Yoshida、Takamitsu Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 47 Issue: 1 Pages: 85-88
  • DOI: 10.1246/cl.170907
  • NAID: 130006302085
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Diverse o-Arylthio-Substituted Diaryl Ethers by Direct Oxythiolation of Arynes with Diaryl Sulfoxides Involving Migratory O-Arylation (2017)
  • Author(s): Matsuzawa Tsubasa、Uchida Keisuke、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 19 Issue: 20 Pages: 5521-5524
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02599
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of Condensed Polycyclic Aromatic Frameworks through Intramolecular Cycloaddition Reactions Involving Arynes Bearing an Internal Alkyne Moiety (2017)
  • Author(s): Yoshida Suguru、Shimizu Keita、Uchida Keisuke、Hazama Yuki、Igawa Kazunobu、Tomooka Katsuhiko、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 23 Issue: 61 Pages: 15332-15335
  • DOI: 10.1002/chem.201704345
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper-Catalyzed Regioselective Monodefluoroborylation of Polyfluoroalkenes en Route to Diverse Fluoroalkenes (2017)
  • Author(s): Sakaguchi Hironobu、Uetake Yuta、Ohashi Masato、Niwa Takashi、Ogoshi Sensuke、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 139 Issue: 36 Pages: 12855-12862
  • DOI: 10.1021/jacs.7b08343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rhodium-catalyzed odorless synthesis of diaryl sulfides from borylarenes and S-aryl thiosulfonates (2017)
  • Author(s): Kanemoto Kazuya、Sugimura Yasuyuki、Shimizu Shigeomi、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 53 Issue: 77 Pages: 10640-10643
  • DOI: 10.1039/c7cc05868c
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of Unsymmetrical Tertiary Phosphine Oxides via Sequential Substitution Reaction of Phosphonic Acid Dithioesters with Grignard Reagents (2017)
  • Author(s): Nishiyama Yoshitake、Hazama Yuki、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 19 Issue: 14 Pages: 3899-3902
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential Molecular Conjugation using Thiophene S,S-Dioxides Bearing a Clickable Functional Group (2017)
  • Author(s): Tomohiro Meguro、Suguru Yoshida、Takamitsu Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 8 Pages: 1137-1140
  • DOI: 10.1246/cl.170426
  • NAID: 130005907026
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Facile Synthesis of Phthalides from Methyl ortho-Iodobenzoates and Ketones via an Iodine-Magnesium Exchange Reaction Using a Silylmethyl Grignard Reagent (2017)
  • Author(s): Y. Nakamura, S. Yoshida, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 6 Pages: 858-861
  • DOI: 10.1246/cl.170211
  • NAID: 130005689308
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhancing the Synthetic Utility of 3-Haloaryne Intermediates by their EfficientGeneration from Readily Synthesizable ortho-Iodoaryl Triflate-type Precursors (2017)
  • Author(s): S. Yoshida, A. Nagai, K. Uchida, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 5 Pages: 733-736
  • DOI: 10.1246/cl.170136
  • NAID: 130005655718
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Three-Component Coupling of Triflyloxy-Substituted Benzocyclobutenones, Organolithium Reagents, and Arynophiles Promoted by Generation of Aryne via Carbon-Carbon Bond Cleavage (2017)
  • Author(s): K. Uchida, S. Yoshida, and T. Hosoya
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 19 Issue: 5 Pages: 1184-1187
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00242
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aromatic Azido-selective Reduction via the Staudinger Reaction Using Tri-n-butylphosphonium Tetrafluoroborate with Triethylamine (2017)
  • Author(s): T. Meguro, S. Yoshida, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 4 Pages: 473-476
  • DOI: 10.1246/cl.161159
  • NAID: 130005549122
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Facile Synthesis of Multisubstituted Benzo[b]furans via 2,3-Disubstituted 6,7-Furanobenzynes Generated from ortho-Iodoaryl Triflate-type Precursors (2017)
  • Author(s): T. Morita, Y. Nishiyama, S. Yoshida, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 1 Pages: 118-121
  • DOI: 10.1246/cl.160951
  • NAID: 130005308352
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Facile Diversification of Simple Benzo[b]thiophenes via Thienobenzyne Intermediates (2017)
  • Author(s): T. Morita, S. Yoshida, M. Kondo, T. Matsushita, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 1 Pages: 81-84
  • DOI: 10.1246/cl.160901
  • NAID: 130005308324
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reactions of Arynes with Sulfoximines: Formal Sulfinylamination vs N-Arylation (2017)
  • Author(s): S. Yoshida, H. Nakajima, K. Uchida, T. Yano, M. Kondo, T. Matsushita, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 46 Issue: 1 Pages: 77-80
  • DOI: 10.1246/cl.160865
  • NAID: 130005308348
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aryne Relay Chemistry en Route to Aminoarenes: Synthesis of 3-Aminoaryne Precursors via Regioselective Silylamination of 3-(Triflyloxy)arynes (2016)
  • Author(s): S. Yoshida, Y. Nakamura, K. Uchida, Y. Hazama, and T. Hosoya
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 23 Pages: 6212-6215
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03304
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Thiazolobenzyne: a versatile intermediate for multisubstituted benzothiazoles (2016)
  • Author(s): S. Yoshida, T. Yano, Y. Nishiyama, Y. Misawa, M. Kondo, T. Matsushita, K. Igawa, K. Tomooka, and T. Hosoya
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 52 Issue: 75 Pages: 11199-11202
  • DOI: 10.1039/c6cc05112j
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ライフサイエンス研究のための分子連結法の開発 (2018)
  • Author(s): 吉田 優
  • Organizer: 岡山大学若手研究者育成支援事業第1回講演会 （依頼講演）
• [Presentation] 生体分子の標識を指向したアジド基を利用する連結反応法の開発 (2018)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第5回成果報告会
• [Presentation] Azido-type selective reactions for target identification and probe synthesis (2018)
  • Author(s): Takamitsu Hosoya
  • Organizer: JSPS Core-to-core Program Symposium （依頼講演）
• [Presentation] ペプチド型マルチアジドプラットフォーム分子の開発と逐次クリック反応への応用 (2018)
  • Author(s): 藤井 咲、西山義剛、陌間由貴、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] ホスファジド形成を利用したアジド基の保護法の開発 (2018)
  • Author(s): 目黒友啓、井川和宣、友岡克彦、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] 銀塩および金塩との錯形成を利用した環状アルキンのクリック反応性の抑制 (2018)
  • Author(s): 安立啓介、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] シクロアルキン前駆体の効率的合成のための改良法に関する検討と多彩なシクロアルケン類の合成への応用 (2018)
  • Author(s): 田村祐也、内田圭祐、西山義剛、唐木文霞、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] 多環式化合物合成を指向した電子不足ジエンと２種のアラインとの環化付加反応の検討 (2018)
  • Author(s): 陳 勝男、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] 機能性ホスフィン類の簡便合成法の開発と生体分子の化学修飾への応用 (2018)
  • Author(s): 寺嶌紀和、目黒友啓、小池悠華、伊藤晴海、喜井 勲、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会(2018)
• [Presentation] 異種環状アルキンの銅との配位能の差を利用した逐次連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 牧尾直明、吉田 優、井川和宣、友岡克彦、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-18
• [Presentation] チオフェン-S,S-ジオキシドとアジドとの直交反応を利用した逐次連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 逐次クリック反応による多分子集積を指向したペプチド型マルチアジドプラットフォーム分子の開発 (2017)
  • Author(s): 藤井 咲、西山義剛、陌間由貴、田中淳子、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] オキサジアジノンを利用した非対称アントラセン類のモジュラー合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 陳 勝男、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] アジド基を有するチオフェン-S,S-ジオキシドを用いた多成分集積法の開発 (2017)
  • Author(s): 目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第3回新学術領域研究「中分子戦略」若手シンポジウム
  • Place of Presentation: 聖護院 御殿荘（京都府京都市）
  • Year and Date: 2017-03-07
• [Presentation] 逐次カップリング反応を利用したピラジンおよび有機リン化合物の多様性指向型合成 (2017)
  • Author(s): 西山義剛、秋山 圭、陌間由貴、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第3回成果報告会
  • Place of Presentation: 早稲田大学西早稲田キャンパス（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2017-01-29
• [Presentation] アジド基の利用を鍵とする中分子の迅速機能化法の開発 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第3回成果報告会
  • Place of Presentation: 早稲田大学西早稲田キャンパス（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2017-01-28
• [Presentation] 生命科学研究に用いるプローブ創製に役立つ有機反応化学 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 第73回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（目白シンポジウム）
  • Invited
• [Presentation] 環状アルキンの銅錯体形成を利用した生体分子の化学修飾法の開発 (2017)
  • Author(s): 吉田 優、栗原ともこ、伊藤晴海、喜井 勲、畠山泰朋、唐木文霞、渡辺恭良、細谷孝充
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第12回年会
• [Presentation] ライフサイエンス研究のための高活性化学種を用いる分子連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 吉田 優
  • Organizer: 第52回天然物化学談話会 （受賞講演）
• [Presentation] 中分子の迅速機能化のためのマルチクリックケミストリーの創成 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第4回成果報告会
• [Presentation] 錯形成による環状アルキン類の反応性制御 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 第50回有機金属若手の会夏の学校 （依頼講演）
• [Presentation] チオフェン-S,S-ジオキシドとアジド基との直交性に基づく多機能性分子合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第28回基礎有機化学討論会
• [Presentation] プロパルギルオキシ基を有するo-ヨードアリールトリフラートを用いた多環芳香族化合物の簡便合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 清水敬太、内田圭祐、陌間由貴、井川和宣、友岡克彦、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第34回有機合成化学セミナー
• [Presentation] Staudinger反応による安定なアザイリド形成を利用した分子連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 寺嶌紀和、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第34回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 3-チオアラインを経る多彩な芳香族化合物の簡便合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 宮田敬大、中村 悠、内田圭祐、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第34回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 創薬研究に役立つ分子プローブの簡便合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 第61回日本薬学会関東支部大会 （依頼講演）
• [Presentation] 触媒的チオ化反応を利用した多環式チオキサントン類合成法の開発と新規半導体素子創製への応用 (2017)
  • Author(s): 六浦弘太郎、内田圭祐、松下武司、近藤正一、山梨裕介、高橋 彬、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ2017
• [Presentation] 様々な金属塩との錯形成による環状アルキンのクリック反応性の抑制 (2017)
  • Author(s): 安立啓介、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ2017
• [Presentation] アラインリレーを経る多彩な5-アミノクマリン類の合成 (2017)
  • Author(s): 小沢早紀、中村 悠、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第7回CSJ化学フェスタ2017
• [Presentation] 逐次クリック反応による分子集積のためのペプチド型マルチアジドプラットフォーム分子の開発 (2017)
  • Author(s): 藤井 咲、西山義剛、陌間由貴、田中淳子、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第47回複素環化学討論会
• [Presentation] 生命科学研究に用いるプローブ創製に役立つ有機反応化学 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 有機合成化学協会九州山口支部平成29年度秋季講演会
  • Invited
• [Presentation] 高活性化学種の発生を鍵とする多置換ベンゼン類の合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 吉田優
  • Organizer: 第1回産総研化学研究シンポジウム「夢見る30代化学者たちの挑戦」
  • Invited
• [Presentation] 環状アルキンの逐次集積を利用した多環式化合物のモジュラー合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 陳 勝男、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 3-チオアラインを経る多彩な芳香族化合物の短工程合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 宮田敬大、中村 悠、内田圭祐、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 化学と生命科学を革新する有機化学の開拓を目指して：岐阜大学ではじめた研究の現状 (2017)
  • Author(s): 細谷孝充
  • Organizer: 第48回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Invited
• [Presentation] Multi-Click Chemistry for Rapid Functionalization of Middle Molecules. (2017)
  • Author(s): Yoshitake Nishiyama、Saki Fujii、Yuki Hazama、Suguru Yoshida、Takamitsu Hosoya
  • Organizer: 11th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-11) & 3rd International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-3)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 内部アルキン部位を有するアラインの分子内環化付加反応による多環芳香族化合物の簡便合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 清水敬太、内田圭祐、陌間由貴、井川和宣、友岡克彦、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第112回有機合成シンポジウム2017年【秋】
• [Presentation] Staudinger反応を利用した安定なアザイリドの形成に基づく分子連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 寺嶌紀和、目黒友啓、小池悠華、伊藤晴海、喜井 勲、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第44回有機典型元素化学討論会
• [Presentation] 高活性分子の反応性制御を基盤とする分子連結法の開発 (2017)
  • Author(s): 吉田 優
  • Organizer: 明治薬科大学平成29年度若手研究者講話
  • Invited
• [Presentation] オキサジアジノンと歪みアルキンとの反応を鍵とする多成分集積法 (2016)
  • Author(s): 陳 勝男、目黒友啓、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第72回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（新潟シンポジウム）
  • Place of Presentation: 新潟薬科大学新津駅東キャンパス（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 環状アルキン-銅錯体を利用した機能性環状アルキン合成法の開発 (2016)
  • Author(s): 牧尾直明、畠山泰朋、井川和宣、友岡克彦、吉田 優、細谷孝充
  • Organizer: 第72回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（新潟シンポジウム）
  • Place of Presentation: 新潟薬科大学新津駅東キャンパス（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 多様性を指向したピラジンと有機リン化合物のモジュラー合成 (2016)
  • Author(s): 西山義剛
  • Organizer: 第2回新学術領域研究「中分子戦略」若手シンポジウム
  • Place of Presentation: 民営国民宿舎ニュー砂丘荘（鳥取県鳥取市）
  • Year and Date: 2016-08-19