Synthesis of middle size guanidine alkaloids with voltage-gated sodium channel inhibitory activity

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 長澤 和夫 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (10247223)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: サキシトキシン / ゼテキトキシン / 電位依存性ナトリウムチャネル / テトロドトキシン抵抗型 / 構造活性相関 / カエル毒 / 貝毒 / 矢毒ガエル

Outline of Annual Research Achievements

電位依存性ナトリウムチャネル(NaVCh)は、重要な生命活動電位を担う膜タンパク質である。NaVChは10種のサブタイプが報告されている。これらの中で、ふぐ毒テトロドトキシンに対し非感受性を示すTTX-抵抗型NaVChは、がん性疼痛に対する優れた分子標的であるにも関わらず、これを特異的に阻害するリガンドは数少ない。山下（東北大学）等は、矢毒ガエルからSTXの中分子型類縁体としてゼテキトキシン（ZTX）を単離し、これがTTX-抵抗型NaVChを含む全てのNaVChに対して、TTX、STXを上回る極めて強力な阻害活性を示すことを報告している。そこで本研究では、ZTXの基本骨格合成法を確立し、ZTXの特異な大環状構造とN7位に着目した構造展開を行うことで、TTX-抵抗型NaVChを特異的に阻害するリガンドの創製を目的した。
ZTXの基本骨格を合成するにあたり、STX 骨格中、C11位への炭素-炭素結合形成とC13位の水酸基の酸化を行う必要がある。C11位への炭素-炭素結合は、向山型アルドール縮合反応を用いる効率的な合成手法を確立した。またC13位に関しては、酸化剤としてAZADOを用いることで、１級水酸基をカルボン酸へ酸化することができ、ついで得られたカルボン酸と環状イソキサゾリジンを反応させることで、ZTXに見られる特徴的なアミド構造の構築にも成功した。
これらの合成手法を基盤として、C11が官能基化された新規ZTX誘導体を合計５種類合成することができた。得られた化合物について、NaVChに対する阻害活性評価をパッチクランプ法により評価行った。その結果、TTX-抵抗型NaVCh（NaV1.5）に対して特異的に阻害活性を示す化合物を見いだすことができた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of 2,6,7-Trisubstituted Prenylated indole (2018)
  • Author(s): Shiozawa Motoki、Iida Keisuke、Odagi Minami、Yamanaka Masahiro、Nagasawa Kazuo
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: in press Issue: 13 Pages: 7276-7280
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b03273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guanidine organocatalysis for enantioselective carbon-heteroatom bond-forming reactions (2018)
  • Author(s): Hosoya Keisuke、Odagi Minami、Nagasawa Kazuo
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 59 Issue: 8 Pages: 687-696
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.12.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (+)-Gracilamine Based on an Oxidative Phenolic Coupling Reaction and Determination of Its Absolute Configuration (2017)
  • Author(s): Odagi Minami、Yamamoto Yoshiharu、Nagasawa Kazuo
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 57 Issue: 8 Pages: 2229-2232
  • DOI: 10.1002/anie.201708575
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guanidinium Hydroiodide/Cumene Hydroperoxide-Mediated Intermolecular Oxidative Coupling Reaction of β-Ketoamides with Oxindoles (2017)
  • Author(s): Kato Takanari、Yasui Koji、Odagi Minami、Nagasawa Kazuo
  • Journal Title: Advanced Synthesis & Catalysis Volume: 359 Issue: 16 Pages: 2881-2889
  • DOI: 10.1002/adsc.201700266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Rishirilide B by Organocatalytic Oxidative Kinetic Resolution: Revision of Absolute Configuration of (+)-Rishirilide B (2017)
  • Author(s): Odagi Minami、Furukori Kota、Takayama Kan、Noguchi Keiichi、Nagasawa Kazuo
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 56 Issue: 23 Pages: 6609-6612
  • DOI: 10.1002/anie.201701431
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and identification of key biosynthetic intermediates for formation of the tricyclic skeleton of saxitoxin (2017)
  • Author(s): Shigeki Tsuchiya, Yuko Cho, Renpei Yoshioka, Keiichi Konoki, Kazuo Nagasawa, Yasukatsu Oshima, and Mari Yotsu-Yamashita
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 56 Issue: 19 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1002/anie.201612461
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative kinetic resolution of cis-fused tricyclic 1-tetralone derivatives by guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst (2017)
  • Author(s): Odagi, M.; Hosoya, K.; Yamamoto, Y.; Nagasawa, K.
  • Journal Title: Synlett Volume: 印刷中 Issue: 11 Pages: 1305-1309
  • DOI: 10.1055/s-0036-1588151
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of Pyrrole－Imidazole Alkaloid (+)-Cylindradine B (2017)
  • Author(s): Makoto Iwata, Yuko Kamijoh, Eri Yamamoto, Masahiro Yamanaka, Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 19 Issue: 2 Pages: 420-423
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03722
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of (+)-Linoxepin (2017)
  • Author(s): Odagi, M.; Furukori, K.; Yamamoto, Y.; Nagasawa, k.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 95 Issue: 1 Pages: 116-126
  • DOI: 10.3987/rev-16-sr(s)3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of Rishirilide B Based on Organocatalytic Oxidative Kinetic Resolution : Revision of Absolute Configuration of (+)-Rishirilide B (2017)
  • Author(s): Minami Odagi, Kota Furukori, Kan Takayama, Keiichi Noguchi, and Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oxidative kinetic resolution of cis-fused tricyclic 1-tetralone derivatives by guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst (2017)
  • Author(s): Minami Odagi, Keisuke Hosoya, Yoshiharu Yamamoto, Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Synlett Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of 11-Saxitoxinethanoic Acid and Evaluation of its Inhibitory Activity on Voltage-gated Sodium Channels (2016)
  • Author(s): Chao Wang, Mana Oki, Toru Nishikawa, Daisuke Harada, Mari Yotsu-Yamashita and Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 55 Issue: 38 Pages: 11600-11603
  • DOI: 10.1002/anie.201604155
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Asymmetric α-amination of β-keto esters using guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst (2016)
  • Author(s): Minami Odagi, Yoshiharu Yamamoto, and Kazuo Nagasawa
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem. Volume: 12 Pages: 198-203
  • DOI: 10.3762/bjoc.12.22
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biosynthetic route towards saxitoxin and shunt pathway (2016)
  • Author(s): Shigeki Tsuchiya, Yuko Cho, Keiichi Konoki, Kazuo Nagasawa, Yasukatsu Oshima and Mari Yotsu-Yamashita
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 20340-20340
  • DOI: 10.1038/srep20340
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis of (+)-trans-Dihydrolycoricidine by an Organocatalytic Enantioselective Friedel-Crafts Reaction (2016)
  • Author(s): Kato, M.; Yasui, K.; Yamanaka, M.; Nagasawa, K.
  • Journal Title: Asian J. Org. Chem. Volume: 5 Issue: 3 Pages: 380-388
  • DOI: 10.1002/ajoc.201500469
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] サキシトキシン誘導体のC11位への置換基導入法の開発 (2018)
  • Author(s): 安達栞菜、原田大資、石塚颯、山下まり、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
• [Presentation] カルシトリオールラクトンCD環部の立体選択的合成研究 (2018)
  • Author(s): 永田亜希子、赤木祐介、山中正浩、上杉志成、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
• [Presentation] グアニジン-ウレア有機触媒を用いた二置換型1,4-ナフトキノン誘導体の不斉エポキシ化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 折原辰弥、川口昌輝、細谷圭介、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第98回春季年会
• [Presentation] グアニジン-チオウレア触媒を用いたエントロピー依存的不斉アザ-フリーデル-クラフツ反応の立体制御機構に対する実験的検証 (2018)
  • Author(s): 川口昌輝、中野克洋、細谷圭介、小田木陽、山中正浩、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第98回春季年会
• [Presentation] From Natural product synthesis to Organcatalysis (2018)
  • Author(s): 長澤 和夫
  • Organizer: 岸義人博士誕生日記念講演会
  • Invited
• [Presentation] 電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤 サキシトキシンの化学 (2017)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 日本農芸化学会年会「シンポジウム：農芸化学から発信する次世代型天然物化学」
  • Place of Presentation: 京都女子大学（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2017-03-18
  • Invited
• [Presentation] 有機触媒を基盤とする生理活性物質の全合成 (2017)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 「シンポジウム：有機合成化学を起点とするものづくり戦略」
  • Place of Presentation: 慶応大学日吉キャンパス（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
  • Invited
• [Presentation] 酸化的フェノールカップリング及びアザーマイケ付加反応によるジアステレオ選択的なグラシラミンの合成研究 (2017)
  • Author(s): 山本祥晴、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] 向山アルドール縮合反応を用いた新規サキシトキシン誘導体の合成と活性評価 (2017)
  • Author(s): 大木麻菜、汪超、原田大資、塚本匡顕、此木敬一、山下まり、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いた1,4-ナフトキノン誘導体の不斉エポキシ化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 川口昌輝、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] ゼテキトキシンABの合成研究 (2017)
  • Author(s): 原田大資、秋元隆史、汪超、大木麻菜、山下まり、長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 第97回春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いた1,4-ナフトキノン誘導体に対する不斉エポキシ化反応 (2017)
  • Author(s): 川口昌輝、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 第73回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Gracilamineの合成 (2017)
  • Author(s): 長澤 和夫
  • Organizer: 有機分子構築研究会
  • Invited
• [Presentation] 超原子価ヨウ素試薬によるジアリールアミン類の酸化的環化反応を基盤としたヒドロカルバゾール誘導体の合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 細谷圭介、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 第73回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Total synthesis of gracilamine based on 1,2-type aza-Friedel-Crafts reaction using guanidine-bisthiourea bifunctional organocatalyst (2017)
  • Author(s): Minami Odagi, Yoshiharu Yamamoto, Kazuo Nagasawa
  • Organizer: 20th European Symposium on Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chiral Synthesisi of C3 and C4-disubstituted tetralone derivatives based on oxidative kinetic resolution using guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst (2017)
  • Author(s): Keisuke Hosoya, Minami Odagi, Kazuo Nagasawa
  • Organizer: 20th European Symposium on Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C11位に着目した新規サキシトキシン類誘導体の合成と活性評価 (2017)
  • Author(s): 安達栞菜、大木麻菜、原田大資、此木敬一、山下まり、長澤和夫
  • Organizer: 第34回有機合成化学セミナー
• [Presentation] Synthesis of hydrocarbazole derivatives based on oxidative cyclization of diarylamine with hypervalent iodine reagent (2017)
  • Author(s): Keisuke Hosoya, Minami Odagi, Kazuo Nagasawa
  • Organizer: The 8th International Meeting on Halogen Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 触媒的 Aza-Friedel-Crafts反応を基盤としたGracilamineの全合成と絶対立体配置の決定 (2017)
  • Author(s): 小田木陽、山本祥晴、長澤和夫
  • Organizer: 第59回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 中分子が拓くがん化学療法 (2017)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 化学フェスタ
  • Invited
• [Presentation] モノテルペンインドールアルカロイド類の合成を志向したヒドロカルバゾール誘導体の合成法の開発 (2017)
  • Author(s): 細谷圭介、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 第74回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] グアニジン-チオウレア触媒を用いた不斉アザフリーデル-クラフツ反応におけるエントロピー依存的立体制御機構の理論的解析と実験的考察 (2017)
  • Author(s): 川口昌輝、中野克洋、小田木陽、山中正浩、長澤和夫
  • Organizer: 第74回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いた二置換型1,4-ナフトキノンに対する不斉エポキシ化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 折原辰弥、川口昌輝、小田木陽、佐竹彰治、長澤和夫
  • Organizer: 第10回有機触媒シンポジウム
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いた一置換型1,4-ナフトキノン誘導体に対する不斉エポキシ化反応 (2017)
  • Author(s): 川口昌輝、中野克洋、小田木陽、山中正浩、長澤和夫
  • Organizer: 第10回有機触媒シンポジウム
• [Presentation] エントロピー制御型不斉フリーデルクラフツ反応を用いたGracilamineの不斉合成研究 (2016)
  • Author(s): 山本祥晴、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 第9回 有機触媒シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学ESホール（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いた酸化的速度論的光学分割による光学活性β,γ-二置換型テトラロン誘導体の合成法の開発 (2016)
  • Author(s): 細谷圭介、小田木陽、山中正浩、長澤和夫
  • Organizer: 第72回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • Place of Presentation: 新潟薬科大学 新津駅東キャンパス（新潟県・新潟市）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 有機触媒を利用して生理活性物質の未来型合成に挑む (2016)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 日本化学会 化学フェスタ
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Invited
• [Presentation] グアニジン-ウレア触媒を用いたβ,γ-二置換型テトラロン誘導体の酸化的速度論的光学分割の開発 (2016)
  • Author(s): 細谷圭介、小田木陽、山中正浩、長澤和夫
  • Organizer: 第6回 CSJ化学フェスタ 2016
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • Year and Date: 2016-11-14
• [Presentation] 向山アルドール縮合反応を用いた新規サキシトキシン誘導体の合成と活性評価 (2016)
  • Author(s): 大木麻菜、汪超、原田大資、西川徹、山下まり、長澤和夫
  • Organizer: 第6回 CSJ化学フェスタ 2016
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • Year and Date: 2016-11-14
• [Presentation] ピロール－イミダゾール系化合物の合成研究 (2016)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 有機合成化学協会関東支部ミニシンポ
  • Place of Presentation: 工学院大学八王子キャンパス（東京都・八王子市）
  • Year and Date: 2016-10-29
  • Invited
• [Presentation] Synthetic studies on saxitoxinderivatives (2016)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: A3-Core シンポジウム
  • Place of Presentation: ホテルレオパレス博多(福岡県・福岡市)
  • Year and Date: 2016-09-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グアニジン－チオウレア触媒による不斉フリーデルクラフツ反応を基盤としたtrans-Dihydrolycoricidine及びGracilamineの合成研究 (2016)
  • Author(s): 山本祥晴、加藤賢、小田木陽、長澤和夫
  • Organizer: 第58回 天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館川内萩ホール・川内北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] Pauson-Khand反応を基軸としたパラウアミンD,E環部の合成研究 (2016)
  • Author(s): 松尾浩喜、岩田 真、長澤和夫
  • Organizer: 第33回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: ヒルトンニセコビレッジ(北海道・虻田郡ニセコ町)
  • Year and Date: 2016-09-06
• [Presentation] グアニジンアルカロイド類の合成と生物活性 (2016)
  • Author(s): 長澤和夫
  • Organizer: 第１１回化学生態学研究会
  • Place of Presentation: 湯の川プリンスホテル渚亭（北海道・函館市）
  • Year and Date: 2016-07-01
  • Invited
• [Presentation] Development of oxidative kinetic resolution of β- and γ-substituted tetralones based on asymmetric α-hydroxylation using guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst (2016)
  • Author(s): Minami Odagi, Keisuke Hosoya, Makoto Sato, Masahiro Yamanaka, Kazuo Nagasawa
  • Organizer: MC AISA 2016
  • Place of Presentation: ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2016-04-20
  • Int'l Joint Research