短寿命活性種トリフルオロメチルアニオンの時空間的制御と生理活性中分子の合成

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01142
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Nagoya Institute of Technology
• Principal Investigator: 柴田 哲男 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40293302)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: フッ素 / トリフルオロメチル / フロー / 医薬品

Outline of Annual Research Achievements

昨年度，トリフルオロメチルトリメチルシラン（TMSCF3）を用いたフロートリフルオロメチル化反応に成功した。Ｈ２９年度は，まず，昨年に失敗した抱水フロラールを用いた反応をTMSCF3のフロー反応にならって行うこととした。しかしながら，抱水フロラール中の水が原因で良い結果は得られなかった。そのため，今度はより安価なフルオロホルムを用いたフロー合成法の開発を目指した。フロー装置には東京理化器械のカラム型フローリアクターを用いた。この装置はもともと水素ガスを利用する合成用だが，水素ガスの代わりにフルオロホルムを用いてやれば水素化反応の代わりにトリフルオロメチル化反応に用いることが可能と考えた。しかしながら条件を検討したものの反応は進行しなかった。そこで，フルオロホルムの利用にあたり，問題になるフルオロホルムのプロトンを引き抜いた後のトリフルオロメチルアニオンの不安定性を改善することとした。トリフルオロメチルアニオンはアニオンとフッ素のｐ軌道の電子の反発により容易に分解してしまうことが知られている。さらに，フルオロホルムの酸性度は低いためにプロトンを引き抜くには強塩基が必要となるが，一般的な強塩基である金属塩基を用いてしまうと金属とフッ素の相互作用により分解がさらに促進されてしまう。そこで金属とフッ素の相互作用を断ち切るため，配位性溶媒の使用を考えた。エーテル鎖の繰り返し構造からなるグリム系溶媒は，金属と強く相互作用することが知られおり，さらにクラウンエーテルなどと比べ値段が安い。そして毒性も少なく有用な溶媒であることが知られている。そこでグリム系溶媒の検討を行った。THF中では目的のトリフルオロメチル化体は52％だったが，エーテル鎖の繰り返し構造が増えるにつれ収率は向上し，triglyme以上のエーテル鎖を用いた際には，収率はほぼ定量的に進行することがわかった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] オックスフォード大学(英国)
• [Journal Article] Intramolecular Aminotrifluoromethanesulfinyloxylation of ω-Aminoalkenes by CF3SO2Na/Pd(OAc)2/PhI(OAc)2/ tBuOCl/PivOH System (2018)
  • Author(s): Suzuki S.; Kamo T.; Fukushi K.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • Journal Title: Synlett Volume: 29 Issue: 04 Pages: 425-429
  • DOI: 10.1055/s-0036-1591720
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nucleophilic fluoroalkylation/cyclization route to fluorinated phthalides (2018)
  • Author(s): Inaba, M.; Sakai, Y.; Shinada, S.; Sugiishi, T.; Nishina, Y.; Shibata, N.; Amii, H.
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem. Volume: 14 Pages: 182-186
  • DOI: 10.3762/bjoc.14.12
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of fluoro-functionalized diaryl-λ3-iodonium salts and their cytotoxicity against human lymphoma U937 cells (2018)
  • Author(s): Das, P.; Tokunaga, E.; Akiyama, H.; Doi, H.; Saito, N.; Shibata, N.
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem. Volume: 14 Pages: 364-372
  • DOI: 10.3762/bjoc.14.24
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of 5-nitro-pyrazole triflones via [3+2] cycloaddition reaction and its application for potential insecticide (2018)
  • Author(s): Das, P.; Uno, H.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • Journal Title: Fluorine notes Volume: 116 Pages: 9-10
  • DOI: 10.17677/fn20714807.2018.01.05
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Access to benzo-fused nine-membered heterocyclic alkenes with a trifluoromethyl carbinol moiety via a double decarboxylative formal ring-expansion process under palladium catalysis (2018)
  • Author(s): Das, P.; Gondo, S.; Punna, N.; Uno, H.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: Chem. Sci. Volume: 9 Issue: 13 Pages: 3276-3281
  • DOI: 10.1039/c7sc05447e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly Diastereoselective Synthesis of Trifluoromethyl Indolines by Interceptive Benzylic Decarboxylative Cycloaddition of Nonvinyl, Trifluoromethyl Benzoxazinanones with Sulfur Ylides under Palladium Catalysis (2018)
  • Author(s): Punna, N.; Das, P.; Gouverneur, V.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 20 Issue: 6 Pages: 1526-1529
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Aryl Triflones through the Trifluoromethanesulfonylation of Benzynes (2018)
  • Author(s): Sumii, Y.; Sugita, Y.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: ChemistryOpen Volume: 7 Issue: 2 Pages: 204-211
  • DOI: 10.1002/open.201700204
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modern Approaches for Asymmetric Construction of Carbon-Fluorine Quaternary Stereogenic Centers: Synthetic Challenges and Pharmaceutical Needs (2018)
  • Author(s): Zhu, Y.; Han, J.; Wang, J.; Shibata, N.; Sodeoka, M.; Soloshonok, V. A.; Coelho, J. A. S.; Toste, F. D.
  • Journal Title: Chem. Rev. Volume: 118 Issue: 7 Pages: 3887-3964
  • DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00778
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diastereoselective synthesis of fluoroisosteric analogues of antiparasitic pyrrolobenzoxazine alkaloids from tryptophan by successive fluorination-cyclization and a Meisenheimer-type rearrangement (2017)
  • Author(s): Das, B.; Tokunaga, E.; Harada, K.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Chem. Front. Volume: 4 Issue: 9 Pages: 1726-1730
  • DOI: 10.1039/c7qo00234c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Sulfur Perfluorophenyl Compounds Using a Pentafluorobenzenesulfonyl Hypervalent Iodonium Ylide (2017)
  • Author(s): Wang, J.; Jia, S.; Okuyama, K.; Huang, Z.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 82 Issue: 22 Pages: 11939-11945
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01908
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Flow trifluoromethylation of carbonyl compounds by Ruppert-Prakash reagent and its application for pharmaceuticals, Efavirenz and HSD-016 (2016)
  • Author(s): Okusu, S.; Hirano, K.; Yasuda, Y.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • Journal Title: RSC Adv. Volume: 6 Issue: 86 Pages: 82716-82720
  • DOI: 10.1039/c6ra19790f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of fluorinated donepezil by palladiumcatalyzed decarboxylative allylation of a-fluoro-β-keto ester with tri-substituted heterocyclic alkene and the self-disproportionation of its enantiomers (2016)
  • Author(s): Mayaka Maeno, Hiroya Kondo, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 6 Issue: 88 Pages: 85058-85062
  • DOI: 10.1039/c6ra21253k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alkynyl Cinchona Catalysts affect Enantioselective Trifluoromethylation for Efavirenz under Metal-Free Conditions (2016)
  • Author(s): Okusu, S.; Hirano, K.; Yasuda, Y.; Tanaka, J.; Tokunaga, E.; Fukaya, H.; Shibata, N.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 18 Issue: 24 Pages: 5568-5571
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03301
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ジアステレオ選択的フルオロ環化反応を鍵とした，抗線虫活性を示すCJ-12662 のフッ素化アナログ化合物の合成研究 (2017)
  • Author(s): ○住井裕司，Das Biplab Kumar，原田恭輔，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 第６３回日本薬学会東海支部 総会・大会
• [Presentation] トリプトファン誘導体のフッ素化―環化反応を用いた，抗寄生虫薬Pyrrolobenzoxazine のフッ素アナログのジアステレオ選択的合成法の開発 (2017)
  • Author(s): ○住井裕司，Das Biplab Kumar，原田恭輔，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [Presentation] Development of Pentafluorophenylthiolating Reagent and Its Application (2017)
  • Author(s): ○Shichong Jia，Zhongyan Huang，Kenta Okuyama，Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [Presentation] ジアステレオ選択的フッ素化-環化反応とマイゼンハイマー転位を用いた、抗寄生虫薬天然物CJ-12663のフッ素置換体の合成 (2017)
  • Author(s): ○原田恭輔，住井裕司，Das Biplab Kumar，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 第７回フッ素化学若手の会
• [Presentation] Diastereoselective synthesis of fluoroisosteric analogues of antiparasitic pyrrolobenzoxazine alkaloids from tryptophan by successive fluorination-cyclization and a Meisenheimer-type rearrangement (2017)
  • Author(s): ○Y. Sumii, K. Harada, B. K. Das，E. Tokunaga，N. Shibata
  • Organizer: 10th Japanese-French Seminar on Fluorine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] フルオロホルムによるジフルオロオレフィンへのトリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): ○平野和希・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第48回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会（岐阜）
• [Presentation] フルオロホルムを用いた求核的トリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): ○斉藤拓弥・松崎浩平・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第48回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会（岐阜）
• [Presentation] 有機超塩基を用いたフルオロホルムによるジフルオロオレフィンへのトリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): ○平野和希・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第40回フッ素化学討論会
• [Presentation] Development of Pentafluorophenylthiolating Reagent and Its Application (2017)
  • Author(s): ○Shichong Jia, Jiandong Wang, Kenta Okuyama, Zhongyan Huang, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: 第40回フッ素化学討論会
• [Presentation] トリフルオロメタンを用いた求核的トリフルオロメチル基導入方法の開発 (2017)
  • Author(s): ○斉藤拓弥，徳永恵津子，柴田哲男
  • Organizer: 第40回フッ素化学討論会
• [Presentation] トリフルオロメタンを使用したトリフルオロメチル基導入反応 (2017)
  • Author(s): ○斉藤拓弥・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第32回農薬デザイン研究会
• [Presentation] トリフルオロメタンを利用したカルボニル基への求核的トリフルオロメチル化反応 (2017)
  • Author(s): ○斉藤拓弥・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2017
• [Presentation] Development of Trifluoromethylation Using Fluoroform (2016)
  • Author(s): 〇Takuya Saito, Kazuki Hirano, Kouhei Matuszaki, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: 第31回農薬デザイン研究会
• [Presentation] Flow Trifluoromethylation of Carbonyl Compounds and Its Application for Pharmaceuticals (2016)
  • Author(s): 〇Kazuki Hirano, Satoshi Okusu, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: The 10th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-10)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Trifluoromethylation of Carbonyl Compounds Using Fluoroform (2016)
  • Author(s): 〇Takuya Saito, Kazuki Hirano, Kouhei Matuszaki, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • Organizer: The 10th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-10)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 不斉トリフルオロメチル化反応を鍵とするエイズ治療薬Efavirenzの触媒的合成 (2016)
  • Author(s): ○平野和希・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第9回有機触媒シンポジウム
• [Presentation] フルオロホルムを用いたカルボニル化合物へのトリフルオロメチル化反応の開発研究 (2016)
  • Author(s): ○斉藤拓弥・平野和希・松崎浩平・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 第43回有機典型元素化学討論会
• [Presentation] フルオロホルムを利用したトリフルオロメチル化反応の研究 (2016)
  • Author(s): ○斉藤拓弥・平野和希・松崎浩平・徳永恵津子・柴田哲男
  • Organizer: 日本化学会 第97春季年会 (2017)
• [Presentation] Synthesis of Triflones by Electrophilic Trifluoromethylthiolation Reagents (2016)
  • Author(s): ○JIA, Shichong; HUANG,Zhongyan; TOKUNAGA, Etsuko; SUMII, Yuji; SHIBATA, Norio
  • Organizer: 日本化学会 第97春季年会 (2017)
• [Remarks] 柴田研究室ホームページ
  • URL: http://www.ach.nitech.ac.jp/~organic/shibata/index.html