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生物機能中分子の細胞内への新規導入基盤の創出

Publicly Offered Research

Project AreaMiddle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
Project/Area Number 16H01145
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

二木 史朗  京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywordsエンドサイトーシス / エンドソーム不安定化 / マクロピノサイトーシス / ステープルドペプチド / 細胞内送達 / エンドソーム不安定化ペプチド / 中分子医薬品 / エンドソーム脱出 / 薬学 / 薬物送達 / 細胞 / 中分子
Outline of Annual Research Achievements

近年、ペプチドや核酸を基盤とする中分子が次世代医薬品の候補として熱い視線を集めている。その特長である精密分子認識能を活かした細胞内の疾病関連分子相互作用の調節は、様々な医薬品の開発に結びつくが、これには中分子の細胞内送達が必要となる。本研究期間において、研究代表者は、細胞内輸送小胞(エンドソーム)に保持された生理活性ペプチドやタンパク質を、従来にない効率で効果的に細胞質に放出可能とする「エンドソーム不安定化ペプチド(L17E)」を開発した。また、その効率的な細胞質への放出が、エンドソーム内のpH低下に呼応するのみならずエンドソーム膜組成の酸性化に呼応している可能性があることや、液相エンドサイトーシス(マクロピノサイトーシス)の誘導による細胞への物質取込能の向上に依ることを指摘した。一方、近年分子内架橋によりヘリックス構造を規制したステープルドペプチドが中分子医薬品のプロトタイプとして注目されている。細胞内移行性を有するペプチドも報告され、理由として架橋による分子全体の疎水性の向上が示唆されているが、詳細な検討はなされていない。本研究では、構造規制中分子の細胞透過性向上のための設計指針を得ることを究極の目的とし、ステープルドペプチドの細胞内移行機序の検討を行った。この結果、ステープル化のための非天然アミノ酸の導入によるペプチドの脂溶性の向上やマクロピノサイトーシス誘導によるエンドサイトーシス活性化が、ステープルドペプチドの細胞内移行に重要な役割を果たすことを見出した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2018 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 10 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ストックホルム大学(スウェーデン)

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Journal Article] Importance of Net Hydrophobicity in the Cellular Uptake of All-Hydrocarbon Stapled Peptides2018

    • Author(s)
      Sakagami Koki、Masuda Toshihiro、Kawano Kenichi、Futaki Shiroh
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: 15 Issue: 3 Pages: 1332-1340

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.7b01130

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cytosolic Antibody Delivery by Lipid-sensitive Endosomolytic Peptide2017

    • Author(s)
      Misao Akishiba, Toshihide Takeuchi, Yoshimasa Kawaguchi, Kentarou Sakamoto, Hao-Hsin Yu, Ikuhiko Nakase, Tomoka Takatani-Nakase, Fatemeh Madani, Astrid Graslund, Shiroh Futaki
    • Journal Title

      Nature Chemistry

      Volume: in press Issue: 8 Pages: 751-761

    • DOI

      10.1038/nchem.2779

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      2017 Annual Research Report 2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Arginine-rich cell-penetrating peptide-modified extracellular vesicles for active macropinocytosis induction and efficient intracellular delivery2017

    • Author(s)
      Nakase Ikuhiko、Noguchi Kosuke、Aoki Ayako、Takatani-Nakase Tomoka、Fujii Ikuo、Futaki Shiroh
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1991-1991

    • DOI

      10.1038/s41598-017-02014-6

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cytosolic delivery of biomacromolecules2018

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      2018 International Symposium on Chemical Biology
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  • [Presentation] Cytosolic Antibody Delivery by Lipid-sensitive Endosomolytic Peptide2018

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      IRCCS-JST CREST Joint Symposium “Chemical sciences facing difficult challenges”
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ペプチドを用いた細胞内デリバリー2017

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      第3回 新学術領域研究「中分子戦略」若手シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2017-03-07
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    • Invited
  • [Presentation] 細胞内デリバリーペプチドの膜との相互作用2017

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      17-1 バイオ・高分子研究会
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      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Peptide-mediated Delivery of Biomacromolecules into Cells2017

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      12th Australian Peptide Conference 2017
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomelytic peptide2017

    • Author(s)
      Shiroh Futaki
    • Organizer
      The Second A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 見る・知る・作る:ペプチドと細胞膜との相互作用2016

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      第9回東京大学化学生命工学専攻ChemBioハイブリッドレクチャー
    • Place of Presentation
      東京都
    • Year and Date
      2016-10-08
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    • Invited
  • [Presentation] ペプチドの膜との相互作用・膜透過2016

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      遺伝子・デリバリー研究会 第16回夏期セミナー
    • Place of Presentation
      長崎市
    • Year and Date
      2016-09-13
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      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ペプチドを用いた細胞内デリバリー2016

    • Author(s)
      二木史朗
    • Organizer
      創薬懇話会2016 in蓼科:次世代を担う若手のためのメディシナルケミストリーフォーラム
    • Place of Presentation
      茅野市
    • Year and Date
      2016-07-01
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      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Novel Lysosomolytic Peptides to Achieve Cytoplasmic Distribution of Biomacromolecules2016

    • Author(s)
      Shiroh Futaki, Misao Akishiba, Toshihide Takeuchi, Yoshimasa Kawaguchi
    • Organizer
      The 16th Akabori Conference: Japanese-German Symposium On Peptide Science
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2016-05-14
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 京都大学化学研究所生体機能設計化学研究領域

    • URL

      http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~bfdc/index.html

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      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学化学研究所生体既往設計化学 二木研究室

    • URL

      http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~bfdc/index.html

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞質送達ペプチド2017

    • Inventor(s)
      二木史朗、坂本健太郎、秋柴美沙穂
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2017-055508
    • Filing Date
      2017-03-22
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2016-04-26   Modified: 2018-12-17  

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