分子ひずみをもつ抗腫瘍活性トリテルペンの短工程合成

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01147
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 生物活性天然物 / 分子ひずみ / フロー合成 / 多連続反応 / 中分子合成 / シクロブタン / フロー反応 / 中分子 / 反応集積 / 環化付加 / 連続反応 / 生物活性中分子 / 全合成 / 集積反応 / レートステージ官能基化

Outline of Annual Research Achievements

生物活性ステロイドならびにテルペンの創製研究：独自に開発した触媒的多連続反応や環化付加反応を利用し、特異な活性を示す生物活性天然物（エキノシジンＤ，シナンスレノールＡ，クレプトプレウリンなど）、ならびにステロイド類縁体の合成に成功した。また、それらの生物活性を評価し、中分子としての利用価値を明らかにした。特にビタミンＤ３受容体アンタゴニストでは小員環を導入することで副作用の乖離に成功した（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017）。分子骨格の構築には光フロー反応を活用し、物質生産性を向上することに成功した。
連続反応による新奇ナノグラフェンの合成と機能評価：当初計画遂行中に見出した新規ドミノ反応を利用し、非ベンゼノイド型多環芳香族炭化水素の合成を行った。フルオランテンやアズレンを構造中に含む新規中分子芳香族炭化水素の合成法を明確にし、外部刺激に応答し色調変化や蛍光を示すことを見出した（Org. Lett. 2017）。また、含窒素基質を用い、トリベンゾカルバゾールの新規合成法を明らかにするとともに、合成品の溶液蛍光、固体蛍光を評価した。さらに、これらの構造をモチーフとした中分子化合物に拡張することに成功し、新規ナノグラフェンの合成基盤を確立した。
イナミドを利用したアルカロイド骨格の合成：分子内にイナミドと求核性複素環を有する基質に酸触媒を添加することで、種々の骨格を有する複素環の合成に成功した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カンザス州立大学/日本大学医学部(米国)
• [Int'l Joint Research] カンザス州立大学(米国)
• [Journal Article] Synthesis of Multi-substituted Cyclobutenes: Cyclic Strategy for (2+2) Cycloaddition of Ketene Silyl Acetals with Propiolates (2017)
  • Author(s): Y. Yamaoka, M. Ueda, T. Yamashita, K. Shimoda, K. Yamada, K. Takasu
  • Journal Title: Tetrahedron Lett Volume: 58 Issue: 30 Pages: 2944-2947
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.06.039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of pai-Extended Fluoranthenes via a KHMDS-Promoted Anion and Radical Reaction Cascade (2017)
  • Author(s): N. Ogawa, Y. Yamaoka, K. Yamada, K. Takasu
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 19 Issue: 12 Pages: 3327-3330
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01538
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and biological evaluation of steroidal derivatives bearing a small ring as vitamin D receptor agonists (2017)
  • Author(s): N. Arichi, S. Fujiwara, M. Ishizawa, M. Makishima, D. H. Hua, K. Yamada, Y. Yamaoka, K. Takasu
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 27 Issue: 15 Pages: 3408-3411
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.089
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Histrionicotoxin through a Stereoselective Radical Translocation-Cyclization Reaction (2017)
  • Author(s): M. Sato, H. Azuma, A. Daigaku, S. Sato, K. Takasu, K. Okano, H. Tokuyama
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 56 Issue: 4 Pages: 1087-1091
  • DOI: 10.1002/anie.201609941
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Site-selective Benzoin-type Cyclization of Unsymmetrical Dialdoses Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes for Divergent Cyclitol Synthesis. (2017)
  • Author(s): Bubwoon Kang, Yinli Wang, Satoru Kuwano, Yousuke Yamaoka, Kiyosei Takasu, Ken-ichi Yamada
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 印刷中 Issue: 32 Pages: 4469-4472
  • DOI: 10.1039/c7cc01191a
  • NAID: 120006650105
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Use of a Catalytic Chiral Leaving Group for Asymmetric Substitutions at sp3-Hybridized Carbon Atoms: Kinetic Resolution of β-Amino Alcohols by p-Methoxybenzylation. (2016)
  • Author(s): K. Yamada
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 55 Issue: 42 Pages: 13137-13141
  • DOI: 10.1002/anie.201607208
  • NAID: 120006556299
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 2.Synthesis of Multisubstituted Silyloxy-based Donor-Acceptor Cyclobutanes by an Acid-Catalyzed [2+2] Cycloaddition (2016)
  • Author(s): Takasu, K.
  • Journal Title: Israel J. Chem. Volume: 56 Issue: 6-7 Pages: 488-498
  • DOI: 10.1002/ijch.201500096
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 植物成長活性を有するmelleolideの合成研究 (2017)
  • Author(s): 下田和摩、山岡庸介、山田健一、高須清誠
  • Organizer: 創薬懇話会2017
• [Presentation] ケテンシリルアセタールの触媒的（2+2）環化付加によるシクロブテンの合成 (2017)
  • Author(s): 山岡庸介，植田幹，山下徹，下田和摩，山田健一，高須清誠
  • Organizer: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [Presentation] An Arylative Ring Expansion Cascade of Fused Cyclobutenes (2017)
  • Author(s): Norihito Arichi, Yousuke Yamaoka, Ken-ichi Yamada, Kiyosei Takasu
  • Organizer: 26th ISHC Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分子ひずみの付加と解消を利用する有機合成 (2017)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 神戸大学大学院理学研究科セミナー
  • Invited
• [Presentation] Total Syntheses of Cyclobutane-containing Natural Products (2017)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: 7th Sino-Japanese Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞内微小環境の差を認識する抗マラリア剤・抗がん剤の設計にむけて (2017)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 第4回臨床薬学懇話会
  • Invited
• [Presentation] 分子ひずみの付加と解消を利用する有機合成 (2016)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 平成28年度有機合成化学北陸セミナー
  • Place of Presentation: 石川県青少年総合研修センター
  • Year and Date: 2016-10-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] プロトイルダン型セスキテルペンの合成研究 (2016)
  • Author(s): 下田和摩、茂木雄三、山田健一、山岡庸介、高須清誠
  • Organizer: 新学術領域「中分子戦略」第２回若手シンポジウム
  • Place of Presentation: ニュー砂丘荘（鳥取）
  • Year and Date: 2016-08-19
• [Presentation] 細胞内微小環境の差を認識しうる低分子化合物の創製に向けて (2016)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 京都市成長産業創造センター定期フォーラム
  • Place of Presentation: 京都市成長創造センター
  • Year and Date: 2016-08-04
  • Invited
• [Presentation] 一つで二度おいしいタンデム触媒による有機合成 (2016)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: グリーンケミストリーに根差した有機合成手法研究会
  • Place of Presentation: 名古屋工業大学
  • Year and Date: 2016-07-15
  • Invited
• [Presentation] Catalytic Chiral Leaving Group Strategy for Asymmetric Substitution Reactions: Kinetic Resolution of Amino Alcohols through p-Methoxybenzylation (2016)
  • Author(s): Yusuke Kuroda, Yousuke Yamaoka, Ken-ichi Yamada, Kiyosei Takasu
  • Organizer: Molecular Chirality Asia 2016
  • Place of Presentation: GranFront Osaka
  • Year and Date: 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Book] スタンダード薬学シリーズII-8 薬学研究 (2017)
  • Author(s): 藤多哲朗、高須清誠
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807917228
• [Book] くすりをつくる研究者の仕事 (2017)
  • Author(s): 高須清誠
  • Total Pages: 28
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759819311