ミトコンドリアに作用する中分子の合成と機能

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01157
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 新藤 充 九州大学, 先導物質化学研究所, 教授 (40226345)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: ボンクレキン酸 / がん細胞障害性 / 有機合成 / グリココンジュゲート / 解糖系阻害剤 / ミトコンドリア / 有機化学 / 生理活性 / アナログ / 細胞死抑制

Outline of Annual Research Achievements

カビ毒由来の中分子であるボンクレキン酸（ＢＫＡ）はミトコンドリアのアデニンヌクレオチド輸送担体（ＡＮＴ）の機能を阻害してＡＴＰの産生を抑制することが知られている。したがって、多くのATPを消費するがん細胞に対して何らかの阻害的な効果が期待できる。そこで本年度はマウス乳がん細胞（4T1細胞）に対してBKAを作用させたところ、幡種細胞数依存的、濃度依存的に細胞障害を誘導することが分かった。正常細胞には細胞障害性が低いこと、グルコース消費速度の促進効果、培地中の乳酸濃度の増加が認められたことからＢＫＡによって解糖系が亢進されグルコースが培地中から枯渇し、増殖旺盛ながん細胞特異的に細胞障害が生じたと考えられる。また解糖系阻害剤との併用により、がん細胞障害性が高められた。ヒト膵がん細胞であるPANC-1に対してもBKAと解糖系阻害剤との併用は細胞死を誘導した。
一方、ＢＫＡは入手困難できわめて高価なため、系統的な研究、特に細胞試験、動物試験はあまり進んでいない。著者らはBKAの合成研究を進め既に効率的全合成に成功しているが、３０工程を超えるため大量供給にはまだ課題がある。そこで構造活性相関研究を進めその結果に基づく合成容易なアナログの開発を進めている。しかしこれまで合成したアナログのがん細胞障害性は極めて低いものであった。ＢＫＡおよびＢＫＡアナログは３つのカルボン酸を有し細胞膜透過性が低いと考えられるため、膜透過性の向上のためグルコースをハイブリッドさせたグリココンジュゲートを分子設計した。まず、炭素リンカー中にベンゼン環を挿入したアナログに足掛かりを設け、そこからプロパルギル基を伸ばして２-アジ化グルコースとクリック反応でコンジュゲートした。このコンジュゲートは予備的な細胞試験の結果、非コンジュゲートアナログと比べてがん細胞障害活性が向上していることが観察された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] フロリダ州立大学(米国)
• [Int'l Joint Research] フロリダ州立大学(米国)
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of (-)-Stemonamine and its Stereochemical Stability (2018)
  • Author(s): Satoshi Fujita, Keisuke Nishikawa, Takayuki Iwata, Taishi Tomiyama, Hiroshi Ikenaga, Kenji Matsumoto, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Chem. Eur. J Volume: 24 Issue: 7 Pages: 1539-1543
  • DOI: 10.1002/chem.201706057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of simplified functionalized bongkrekic acid analogs (2018)
  • Author(s): Satoshi Fujita, Masaki Suyama, Kenji Matsumoto, Atsushi Yamamoto, Takenori Yamamoto, Yuka Hiroshima, Takayuki Iwata, Arihiro Kano, Yasuo Shinohara, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 74 Issue: 9 Pages: 962-969
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.01.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aerobic Oxidative Homocoupling Reaction of Anilides Using Heterogeneous Metal Catalysts (2017)
  • Author(s): Shigenobu Fujimoto, Kenji Matsumoto, Takayuki Iwata, Mitsuru Shindo,
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 58 Issue: 10 Pages: 973-976
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.01.075
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aerobic C-H Oxidation of Arenes Using a Recyclable, Heterogeneous Rhodium Catalyst (2017)
  • Author(s): Kenji Matsumoto, Shohei Tachikawa, Noriko Hashimoto, Rina Nakano, Masahiro Yoshida, and Mitsuru Shindo
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 82 Issue: 8 Pages: 4305-4316
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b00300
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel bongkrekic acid analog-mediated modulation of the size of lipid droplets: evidence for the appearance of smaller adipocytes (2017)
  • Author(s): Hiroyuki Okazaki, Shuso Takeda, Hiroyuki Ishii, Yukimi Takemoto, Kenji Matsumoto, Mitsuru Sindo, Hironori Aramaki
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 40 Pages: 1192-1198
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled Synthesis of Multisubstituted 1,3-dienes via an Allene-Claisen Rearrangement. (2017)
  • Author(s): K. Matsumoto, N. Mizushina, M. Yoshida, M. Shindo
  • Journal Title: Synlett Volume: 28 Issue: 17 Pages: 2340-2344
  • DOI: 10.1055/s-0036-1590970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bongkrekic acid induces selective cytotoxicity in tumor cells, revealed by CCK-8, (2017)
  • Author(s): Kano Arihiro, Kamita Moses Kibunja, Iwasaki Takuma, Shindo Mitsuru
  • Journal Title: Evergreen Volume: 4 Pages: 23-27
  • NAID: 120006466409
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of dye-stapled Quenchbodies by photochemical crosslinking to antibody nucleotide-binding sites (2017)
  • Author(s): Jeong Hee-Jin、Matsumoto Kenji、Itayama Shuya、Kodama Kozue、Abe Ryoji、Dong Jinhua、Shindo Mitsuru、Ueda Hiroshi
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 53 Issue: 73 Pages: 10200-10203
  • DOI: 10.1039/c7cc03043f
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regioselective One-pot Synthesis of Triptycenes via Triple-Cycloadditions of Arynes to Ynolates (2017)
  • Author(s): Satoshi Umezu, Gabriel dos Passos Gomes, Tatsuro Yoshinaga, Mikei Sakae, Kenji Matsumoto, Takayuki Iwata, Igor Alabugin, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 56 Issue: 5 Pages: 1298-1302
  • DOI: 10.1002/anie.201609111
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Rhodium-Catalyzed Aerobic Oxidative Dehydrogenative Cross-Coupling: Nonsymmetrical Biaryl Amines. (2016)
  • Author(s): Kenji Matsumoto, Masahiro Yoshida, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Angewandte Chemie, International Edition Volume: 55 Issue: 17 Pages: 5272-5276
  • DOI: 10.1002/anie.201600400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aerobic Oxidative Intramolecular Aromatic Coupling via Heterogeneous Metal Catalysts, (2016)
  • Author(s): Shigenobu Fujimoto, Kenji Matsumoto, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Advanced Synthesis & Catalysis, Volume: 358 Issue: 19 Pages: 3057-3061
  • DOI: 10.1002/adsc.201600584
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis of Fluorescent Molecular Probes Based on cis-Cinnamic acid and Molecular Imaging of Lettuce Roots (2016)
  • Author(s): Hiroshi Fukuda, Keisuke Nishikawa, Yukihiro Fukunaga, Katsuhiro Okuda, Kozue Kodama, Kenji Matsumoto, Arihiro Kano, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 72 Issue: 41 Pages: 6492-6498
  • DOI: 10.1016/j.tet.2016.08.060
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Possible involvement of FosB in xanthatin-mediated anti-proliferative effects in human cancer MDA-MB-231 cells (2016)
  • Author(s): Shuso Takeda, Shunsuke Okajima, Momoko Noguchi, Hiroko Miyoshi, Kuniyoshi Koyachi, Kenji Matsumoto, Mitsuru Shindo, Hironori Aramaki,
  • Journal Title: Fundam. Toxicol. Sci. Volume: 3 Pages: 115-119
  • NAID: 130005151854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bongkrekic Acid as a Warburg Effect Modulator in Long-term Estradiol-deprived MCF-7 Breast Cancer Cells (2016)
  • Author(s): TAKEDA SHUSO、OKAZAKI HIROYUKI、KUDO TAICHI、KAKIZOE KAZUHIRO、HIMENO TAICHI、MATSUMOTO KENJI、SHINDO MITSURU、ARAMAKI HIRONORI
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 36 Issue: 10 Pages: 5171-5182
  • DOI: 10.21873/anticanres.11087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Dissymmetric Malonic Acid Monoamides from Symmetric Dithiomalonates (2016)
  • Author(s): Hisashi Wauke, Kazumasa Matsuo, Kenji Matsumoto, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: ChemistrySelect Volume: 1 Issue: 21 Pages: 6830-6833
  • DOI: 10.1002/slct.201601694
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] イノラート‐ベンザイン3連続環化付加反応を用いた置換トリプチセンの合成 (2018)
  • Author(s): 藤原匠・岩田隆幸・新藤充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] トリメチルシリル基を有する置換トリプチセンの合成と反応 (2018)
  • Author(s): 吉永達郎・岩田隆幸・新藤充
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] ココナッツ発酵食品の食中毒菌が産生するボンクレキン酸に関する話題提供 (2017)
  • Author(s): 新藤 充
  • Organizer: 第44回日本毒性学会学術年会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Regioselective One-pot Synthesis of Triptycenes via Triple Cycloaddition of Arynes to Ynolates (2017)
  • Author(s): M. Shindo
  • Organizer: The 12th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-12)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] イノラートとベンザインとのトリプル環化反応によるトリプチセンの合成 (2017)
  • Author(s): 新藤 充
  • Organizer: 日本プロセス化学会ウィンターシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 不均一系ロジウム触媒を用いた酸化的ビアリールカップリング反応の開発 (2017)
  • Author(s): 松本健司、興梠彰太、酒井健太郎、新藤充、吉田昌裕
  • Organizer: 第111回有機合成シンポジウム
• [Presentation] Stemonamine類の合成に向けた改良合成ルートの開発 (2017)
  • Author(s): 富山泰至、藤田聡、岩田隆幸、新藤充
  • Organizer: 第54回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] 植物の根に対する重力屈性阻害作用を示すシス桂皮酸誘導体の構造活性相関研究および蛍光標識体の合成 (2017)
  • Author(s): 孫軍、岩田隆幸、松本健司、牧川早希、児玉梢、狩野有宏、和佐野直也、藤井義晴、新藤充
  • Organizer: 第54回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] イノラートと種々の置換基を持つベンザインを用いたトリプチセンの合成 (2017)
  • Author(s): 藤原匠、岩田隆幸、新藤充
  • Organizer: 第54回化学関連支部合同九州大会
• [Presentation] 固定化金属触媒による酸素参加反応の開発 (2017)
  • Author(s): 松本健司、橋本紀子、中野李菜、太刀川祥平、新藤充、吉田昌裕
  • Organizer: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [Presentation] イノラートを用いたひずんだトリプチセンの合成と変換反応 (2017)
  • Author(s): 吉永達郎、岩田隆幸、新藤充
  • Organizer: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [Presentation] (-)-Stemonamineの全合成およびその光学的安定性 (2017)
  • Author(s): 藤田聡, 富山泰士, 岩田隆幸, 松本健司, 新藤充
  • Organizer: 第59回天然有機化合物討論会
• [Presentation] ステモナアルカロイドの不斉全合成とその異性化解析 (2017)
  • Author(s): 藤田聡・富山泰至・岩田隆幸・松本健司・新藤充
  • Organizer: 第47回複素環化学討論会
• [Presentation] Bongkrekic acid facilitates glycosylsis in cultured cells resulting from mitochondria dysfunction, (2017)
  • Author(s): A. Kano, M. Kamita, T. Iwasaki, M. Shindo
  • Organizer: International Symposium on Materials for Chemistry and Engineering (IMCE 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] イノラート・ベンザイン三連続環化付加反応を用いた、歪んだトリプチセンの合成 (2017)
  • Author(s): 吉永達郎・岩田隆幸・松本健司・新藤充
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
• [Presentation] 植物に対する重力屈性阻害作用を有するシス桂皮酸誘導体の構造活性相関研究 (2017)
  • Author(s): 孫 軍, 岩田 隆幸, 松本 健司, 牧川 早希, 児玉 梢, 狩野 有宏, 和佐野 直也, 藤井 義晴, 新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Presentation] 酸素雰囲気下における不均一系金属触媒を用いたアニリドの酸化的ホモカップリング反応の開発 (2017)
  • Author(s): 藤本 茂伸, 岩田 隆幸, 松本 健司, 新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Presentation] 植物に対し重力屈性阻害作用を示すジエンカルボン酸の構造活性相関研究 (2017)
  • Author(s): 河本 ひとみ, 孫 軍, 牧川 早希, 岩田 隆幸, 松本 健司, 狩野 有宏, 和佐野 直也, 藤井 義晴, 新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Presentation] 不均一系触媒による芳香環C (2016)
  • Author(s): 松本 健司, 太刀川祥平, 新藤 充
  • Organizer: 日本プロセス化学会サマーシンポジウム
• [Presentation] 不均一系触媒による芳香環C-H結合の酸素酸化反応の開発 (2016)
  • Author(s): 松本 健司, 太刀川祥平, 新藤 充
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Stemonamine (2016)
  • Author(s): 藤田聡, 西川 慶祐, 池永大, 松本 健司, 岩田 隆幸, 新藤 充
  • Organizer: Junior ICCEOCA-6
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] イノラートの特性を利用した混雑多環化合物の合成 (2016)
  • Author(s): 新藤 充
  • Organizer: 九州工業大学工学部応用化学科講演会
  • Invited
• [Presentation] 植物の重力屈性を阻害する化合物の創製 (2016)
  • Author(s): 新藤 充
  • Organizer: ダイナミックアライアンスG3・ニコンイメージングセンター公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 混雑多環化合物の合成 (2016)
  • Author(s): 新藤 充
  • Organizer: 大阪市立大学大学院理学研究科物質分子系専攻談話会
  • Invited
• [Book] The Chemistry of Metal Enolates, volume 2, Patai's Chemistry of Functional Groups (2018)
  • Author(s): Shindo, M. and Matsumoto, K.
  • Total Pages: 28
  • Publisher: John Wiley & Sons
  • ISBN: 9781119083290
• [Book] New Horizons of Process Chemistry, (2017)
  • Author(s): M. Shindo and K. Matsumoto
  • Total Pages: 17
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789811034206
• [Book] 「シス桂皮酸類縁体の合成と構造活性相関研究」新農薬原体・キー中間体の創製2017 (2017)
  • Author(s): 新藤充
  • Total Pages: 9
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Remarks] 新藤研究室
  • URL: http://www.cm.kyushu-u.ac.jp/dv01/dmstj.html