機能複合化による生体機能光制御中分子の創製

• Project Area: Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis.
• Project/Area Number: 16H01161
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 戸嶋 一敦 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (60217502)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: アントラセン / ボロン酸 / レゾルフィン / 光分解 / 活性酸素 / がん細胞 / セラノスティクス / タンパク質 / 糖鎖 / 中分子 / 複合化 / アントラキノン / ヒドラジド / 還元糖 / 最終糖化生成物 / メイラード反応 / 生体機能 / 光制御 / 有機合成 / 生体高分子 / 細胞

Outline of Annual Research Achievements

セラノスティクスとは、治療と診断を複合化した新たな医療技術であり、個々の病態を反映するバイオマーカーを観察しながら治療の最適化を行えることから注目を集めている。一方、H2O2をはじめとする活性酸素種 (ROS) は、高い転移能を有するがん細胞に過剰発現するバイオマーカーであり、近年では、セラノスティクスを指向し、ROS応答性イメージング分子と抗がん剤を連結したハイブリッド分子の開発が精力的に行われている。しかし、既往の分子では、標的としたがん組織以外に内在するROSにも応答し、薬剤を放出してしまうため、薬効の低下及び副作用の誘発が解決すべき課題として残されている。
そこで本研究では、転移能が高いがん細胞に過剰発現する活性酸素種 (ROS) に応答して、蛍光分子を放出し、かつ特定波長の光照射下で細胞毒性を与えるセラノスティック分子のデザイン、合成、及び機能評価を行った。すなわち、①ROSの一種であるH2O2応答性のボロン酸部位、②OFF/ON蛍光プローブ（レゾルフィン）、及び③光感受性分子 （アントラセン）を連結した機能複合型中分子をデザイン、合成した。次に、H2O2を過剰発現しているマウスメラノーマ細胞B16F10を用いてハイブリッド分子の機能評価を行った。その結果、本ハイブリッド分子が正常細胞内では応答せず、B16F10細胞内のROSに応答して選択的に高い蛍光を発現することを見出した。さらに、本分子をB16F10細胞に投与後、人体に無害な長波長紫外光を照射した結果、光照射依存的に顕著な細胞毒性を発現することを見出した。以上の結果より、デザイン・合成した本分子がH2O2を過剰発現する生細胞のイメージングを可能にし、かつ光照射選択的に細胞毒性を発現する新たな機能複合型の生体機能光制御中分子であることを明らかにした。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Systematic and Stereoselective Total Synthesis of Mannosylerythritol Lipids and Evaluation of Their Antibacterial Activity (2018)
  • Author(s): Nashida Junki、Nishi Nobuya、Takahashi Yoshiaki、Hayashi Chigusa、Igarashi Masayuki、Takahashi Daisuke、Toshima Kazunobu
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: - Issue: 13 Pages: 7281-7289
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Boronic-Acid-Catalyzed Regioselective and 1,2-cis-Stereoselective Glycosylation of Unprotected Sugar Acceptors via SNi-Type Mechanism (2018)
  • Author(s): Tanaka Masamichi、Nakagawa Akira、Nishi Nobuya、Iijima Kiyoko、Sawa Ryuichi、Takahashi Daisuke、Toshima Kazunobu
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 140 Issue: 10 Pages: 3644-3651
  • DOI: 10.1021/jacs.7b12108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Electrochemical Preparation of Platinum Nanoparticles from Bis(acetylacetonato)platinum(II) in Some Aprotic Amide-type Ionic Liquids (2017)
  • Author(s): Sultana Sharmin、Tachikawa Naoki、Yoshii Kazuki、Toshima Kazunobu、Magagnin Luca、Katayama Yasushi
  • Journal Title: Electrochimica Acta Volume: 249 Pages: 263-270
  • DOI: 10.1016/j.electacta.2017.08.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel 1,2-cis-Stereoselective Glycosylations Utilizing Organoboron Reagents and Their Application to Natural Products and Complex Oligosaccharide Synthesis (2017)
  • Author(s): Takahashi Daisuke、Tanaka Masamichi、Nishi Nobuya、Toshima Kazunobu
  • Journal Title: Carbohydrate Research Volume: 452 Pages: 64-77
  • DOI: 10.1016/j.carres.2017.10.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Target-Selective Fluorescence Imaging and Photocytotoxicity against H2O2 High-Expressing Cancer Cells Using a Photoactivatable Theranostic Agent (2017)
  • Author(s): Takagi Ryoma、Takeda Ayano、Takahashi Daisuke、Toshima Kazunobu
  • Journal Title: Chemistry An Asian Journal Volume: 12 Issue: 20 Pages: 2656-2659
  • DOI: 10.1002/asia.201701004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regio- and Stereoselective β-Mannosylation Using a Boronic Acid Catalyst and Its Application to the Synthesis of a Tetrasaccharide Repeating Unit of Lipopolysaccharide Derived from E. Coli O75 (2017)
  • Author(s): N. Nishi, J. Nashida, E. Kaji, D. Takahashi, K. Toshima
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 53 Issue: 21 Pages: 3018-3021
  • DOI: 10.1039/c7cc00269f
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of Aquayamycin (2016)
  • Author(s): S. Kusumi, H. Nakayama, T. Kobayashi, H. Kuriki, Y. Matsumoto, D. Takahashi, K. Toshima
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 22 Issue: 52 Pages: 18733-18736
  • DOI: 10.1002/chem.201604697
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 1,2-cis-α-Stereoselective Glycosylation Utilizing a Glycosyl-Acceptor-Derived Boronic Ester and Its Application to the Total Synthesis of Natural Glycosphingolipids (2016)
  • Author(s): M. Tanaka, D. Takahashi, K. Toshima
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 19 Pages: 5030-5033
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b02488
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stereocontrolled Photoinduced Glycosylation Using an Aryl Thiourea as an Organo photoacid (2016)
  • Author(s): T. Kimura, T. Eto, D. Takahashi, K. Toshima
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 13 Pages: 3190-3193
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01404
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Target-selective Photo-degradation of a Sialyl Lewis a (sLea) Conjugate and Photo-cytotoxicity Against sLea Positive Cancer Cells Using an Anthraquinone-antibody Hybrid (2016)
  • Author(s): D. Takahashi, T. Nagao, S. Sotokawa, K. Toshima
  • Journal Title: Medicinal Chemistry Communications Volume: 7 Issue: 6 Pages: 1224-1228
  • DOI: 10.1039/c6md00167j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycosyl-Acceptor-Derived Boronic Ester-Promoted Direct and β-Stereoselective Mannosylation with a 1,2-Anhydromannose Donor (2016)
  • Author(s): M. Tanaka, J. Nashida, D. Takahashi, K. Toshima
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 9 Pages: 2288-2291
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00926
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ネオカルチノスタチン・クロモフォアの芳香環部位によるタンパク質の光分解 (2018)
  • Author(s): 北村 貴士、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] フコイダン類縁体の系統的合成とがん関連酵素ヘパラナーゼ選択的阻害活性 (2018)
  • Author(s): 小薗 脩平、駒場 澄香、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] 芳香族ジスルフィドを光触媒に用いた環境調和型光グリコシル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 江藤 貴宏、栗波 怜史、青柳 学、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] 抗生物質ビネオマイシンA1の全合成 (2018)
  • Author(s): 栗木 甫、松本 優香、舩越 桃子、菅野 優子、小林 巧、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] 無保護の天然配糖体に対するボロン酸触媒を用いた直接的な位置及び1,2-cis-立体選択的グリコシル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 吉田 亮毅、田中 将道、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] マンノシルエリスリトールリピッド類(MELs)の系統的合成とベシクル形成に与える効果 (2018)
  • Author(s): 梨子田 淳希、西 信哉、伴野 太祐、朝倉 浩一、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] ボリン酸―糖受容体エステルを用いた立体選択的β-ラムノシル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 末岡 和博、西 信哉、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 日本化学会第９８春季年会
• [Presentation] 光感受性分子―糖ハイブリッドによるα―グルコシダーゼの選択的光分解と酵素阻害活性 (2018)
  • Author(s): 高橋 大介、奥山 真衣、北村 貴士、戸嶋 一敦
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第5回公開成果報告会
• [Presentation] 還元糖を選択的に光分解するアントラキノン-ヒドラジドハイブリッドの創製とAGEs生成阻害への応用 (2017)
  • Author(s): 高城美智、高橋大介、戸嶋一敦
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] セラノスティクスを指向したROS応答型蛍光分子-光感受性分子ハイブリッドの合成と機能評価 (2017)
  • Author(s): 高木亮馬、高橋大介、戸嶋一敦
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] 光感受性分子-糖ハイブリッドによるグリコシダーゼの選択的光分解 (2017)
  • Author(s): 奥山真衣、高橋大介、戸嶋一敦
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] 機能複合化による生体機能光制御中分子の創製 (2017)
  • Author(s): 戸嶋一敦
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略高次生物機能分子の創製」第3回公開成果報告会
  • Place of Presentation: 早稲田大学 （東京都、新宿区）
  • Year and Date: 2017-01-28
• [Presentation] Development and Application of Boronic Acid Catalyzed Regio- and 1,2-cis-Stereoselective Glycosylation of Unprotected Sugar Acceptors (2017)
  • Author(s): Daisuke Takahashi, Masamichi Tanaka, Akira Nakagawa, Nobuya Nishi, Kazunobu Toshima
  • Organizer: 9th Asian Community of Glycoscience and Glycotechnology Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development and Application of Boronic Acid Catalyzed Regio- and Stereoselective β-Mannosylation (2017)
  • Author(s): Nobuya Nishi, Junki Nashida, Eisuke Kaji, Daisuke Takahashi, Kazunobu Toshima
  • Organizer: The 11th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-11) & The 3rd International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-3)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Boronic Acid Catalyzed Regio- and 1,2-cis-α-Stereoselective Glycosylation of Unprotected Sugar BAcceptors and Its Application to the Synthesis of Biologically Active Glycosides (2017)
  • Author(s): Daisuke Takahashi, Masamichi Tanaka, Akira Nakagawa, Kazunobu Toshima
  • Organizer: The 13th Yonsei CBMH - Keio LCC Joint Symposium 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 機能複合化による生体機能光制御中分子の創製 ～セラノスティクスを指向したH2O2応答型蛍光分子―光感受性分子ハイブリッドの創製～ (2017)
  • Author(s): 高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第4回公開成果報告会
• [Presentation] 硫酸化オリゴフコシドの系統的合成と インフルエンザウイルス感染に対する効果 (2017)
  • Author(s): 高橋 大介、笠井 章弘、小薗 脩平、松原 輝彦、佐藤 智典、戸嶋 一敦
  • Organizer: 第３６回 日本糖質学会年会
• [Presentation] ボロン酸触媒を用いた位置及び立体選択的1,2-cis-β-グリコシル化反応の開発 (2017)
  • Author(s): 西 信哉、梨子田 淳希、梶 英輔、高橋 大介、戸嶋 一敦
  • Organizer: 第３６回 日本糖質学会年会
• [Presentation] Synthetic Studies on an Antibiotic, Vineomycin A1 (2017)
  • Author(s): Hajime Kuriki, Yuka Matsumoto, Takumi Kobayashi, Harunobu Nakayama, Shunichi Kusumi, Daisuke Takahashi, Kazunobu Toshima
  • Organizer: 5th National Tsing Hua University / Keio University Bilateral Symposium of Advanced Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] New Glycosylation Method Using Glycosyl-Acceptor-Derived Boronic Ester Catalyst and lts Application to Total Synthesis of a Natural Product (2016)
  • Author(s): D. Takahashi, M. Tanaka, K. Toshima
  • Organizer: The 12th Keio LCC - Yonsei CBMH Joint Symposium
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 光制御型酵素を指向したアントラキノン-酵素-ペプチドベクターハイブリッド分子の創製 (2016)
  • Author(s): 外川翔太、高橋 大介、戸嶋一敦
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11 回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] アントラキノン-ヒドラジドハイブリッドによる還元糖の選択的光分解とAGEs 生成阻害への応用 (2016)
  • Author(s): 高城美智、高橋 大介、戸嶋一敦
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11 回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] Target-selective Photo-Degradation of AFP-L3 and Selective Photo-Cytotoxicity Against HuH-7 Hepatocarcinoma Cells Using An Anthraquinone-PhoSL Hybrid (2016)
  • Author(s): M. Okuyama, H. Ueno, Y. Kobayashi, H. Kawagishi, D. Takahashi, K. Toshima
  • Organizer: 4th National Tsing Hua University / Keio University Bilateral Symposium of Advanced Chemistry
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（神奈川県、横浜市）
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] Toshima Lab.
  • URL: http://www.applc.keio.ac.jp/~toshima/
• [Remarks] http://www.applc.keio.ac.jp/~toshima/index.html