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オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略

Publicly Offered Research

Project AreaMultidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states
Project/Area Number 16H01190
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

田口 恵子  東北大学, 医学系研究科, 講師 (20466527)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
KeywordsNrf2 / オートファジー / がん / 肝臓 / 腫瘍
Outline of Annual Research Achievements

Nrf2は多くの下流遺伝子の発現を制御する転写因子である。Nrf2の活性はユビキチンリガーゼアダプター分子であるKeap1によって負に制御されている。Keap1に結合したNrf2は、ユビキチン化されてタンパク質分解を受ける。タンパク質分解機構のひとつとして、プロテアソームと並んでオートファジーが知られている。我々はこれまでに、Keap1タンパク質がオートファジーによって分解されることを明らかにしている。肝臓においてオートファジーの機能が破綻すると、本来分解されるべきp62タンパク質やユビキチン化タンパク質が異常蓄積する。p62はKeap1とNrf2の結合を妨げるため、オートファジーの機能が破綻した肝臓ではNrf2が活性化する。オートファジーの機能が破綻したマウス肝臓は、肝腫瘍を形成する。この肝腫瘍の形成には、オートファジーの破綻により活性化したNrf2が関与することを示した。Nrf2の活性は主にKeap1によって制御されているが、二次的なNrf2の制御系として、リン酸化されたNrf2がbTrCPによってユビキチン化を受けることが最近報告された。そこで、オートファジーの機能が破綻したマウスの肝臓において、Nrf2のリン酸化に関わるシグナルカスケードとしてAktのリン酸化を調べたところ、オートファジーの破綻によりAktのリン酸化が亢進していることが明らかとなった。よって、オートファジーの機能が破綻した際におこるNrf2の活性化メカニズムとして、p62タンパク質の蓄積に加えて、AktシグナルカスケードによるNrf2リン酸化の抑制によるNrf2タンパク質分解の抑制が考えられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The KEAP1-NRF2 system in cancer.2017

    • Author(s)
      Taguchi K, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology

      Volume: 7 Pages: 85-85

    • DOI

      10.3389/fonc.2017.00085

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming2016

    • Author(s)
      Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
    • Journal Title

      Nature Commun

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 12030-12030

    • DOI

      10.1038/ncomms12030

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Generation of a new model rat: Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity.2016

    • Author(s)
      Taguchi K, Takaku M, Egner PA, Morita M, Kaneko T, Mashimo T, Kensler TW, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Toxicol Sci

      Volume: in press Issue: 1 Pages: 40-52

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfw065

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells.2016

    • Author(s)
      Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T.
    • Journal Title

      Toxicol Appl Pharmacol

      Volume: 295 Pages: 37-46

    • DOI

      10.1016/j.taap.2016.01.020

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The Nrf2 knockout rat as a toxicological tool2017

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Patricia A. Egner, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      56th Annual Meeting of Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      Baltimore, Maryland, USA
    • Year and Date
      2017-03-12
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nrf2 activation-acquired Liver cancer2017

    • Author(s)
      Keiko Taguchi
    • Organizer
      Closed seminar at Profs. Bruce Freeman & Thomas Kensler’s laboratories in University of Pittsburgh
    • Place of Presentation
      ピッツバーグ・アメリカ
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 毒性学におけるNrf2欠失ラットの貢献2017

    • Author(s)
      田口恵子、山本雅之
    • Organizer
      第10回ラットリソースリサーチ研究会
    • Place of Presentation
      京都大学芝蘭会館稲盛ホール(京都)
    • Year and Date
      2017-02-03
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] オートファジーとKeap1-Nrf2システム2017

    • Author(s)
      田口恵子
    • Organizer
      第44回日本毒性学会学術年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Nrf2 activation acquired in a transition from steatosis to liver cancer2017

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Risa Ichinohe, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      2017 International Congress Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES2017)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略2016

    • Author(s)
      田口恵子、鈴木隆史、山本雅之
    • Organizer
      第10回オートファジー研究会
    • Place of Presentation
      NASPA ニューオータニ(越後湯沢)
    • Year and Date
      2016-11-13
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム2016

    • Author(s)
      田口恵子、小松雅明、山本雅之
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台)
    • Year and Date
      2016-09-25
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Nrf2 is a critical factor for hepatocellular adenoma in impaired autophagy2016

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      41st NAITO Conference
    • Place of Presentation
      CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO(札幌)
    • Year and Date
      2016-07-05
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する2016

    • Author(s)
      田口恵子、増井紗帆、山本雅之
    • Organizer
      第43回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      ウィンクあいち(名古屋)
    • Year and Date
      2016-06-29
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Nrf2 activation in liver cancer model mice2016

    • Author(s)
      Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
    • Organizer
      Closed seminar at Prof. Amedeo Columbano laboratory in University of Cagliari
    • Place of Presentation
      カリアリ・イタリア
    • Year and Date
      2016-06-13
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東北大学 大学院医学系研究科 医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

    • Related Report
      2017 Annual Research Report 2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2016-04-26   Modified: 2018-12-17  

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