Involvement of linear ubiquitination in mitophagy
Publicly Offered Research
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
16H01192
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | 酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 細胞・組織 / 免疫学 / 生理活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で我々は、「Mitophagyにおける直鎖状ユビキチン鎖の寄与の解明と疾患、創薬」として、選択的オートファジー受容体のoptineurin(OPTN)がUBANドメインを介して直鎖状ユビキチン鎖に選択的に結合し、その結合異常がNF-κBの持続的活性化を引き起こし、慢性神経炎症やアポトーシスの亢進によって筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症に深く関与することを明らかにした(Nakazawa S. et al., Nat. Commun., 2016)。一方、OPTNはNDP52とともにミトコンドリア選択的オートファジー（mitophagy）に関与することが知られるが、炎症や細胞死への影響は不明である。そこで本研究で我々は、CRISPR/Cas9法を用いてOPTNとNDP52の単独及び二重欠損細胞を構築し、mitophagy、NF-κB活性化、アポトーシスへの影響を解析した。まず、OPTNやNDP52の欠損は既報の通りアンチマイシン・オリゴマイシン処理によって誘導されるmitophagyを抑制することを確認し、我々が同定したLUBAC活性阻害剤もmitophagy抑制に寄与することを見出した。また、NDP52の欠損細胞では、OPTN欠損細胞同様、炎症性サイトカインによるNF-κB活性化が亢進し、外因性アポトーシスも促進した。さらに、NDP52のC末端ZFドメインのユビキチン結合選択性を解析し、NDP52がジユビキチンではK27連結型に特異性を示すことを突き止め、このドメイン内の１アミノ酸置換(D439R)によってユビキチン結合能を喪失することを明らかにした。本研究からALSのみならず、mitophagyが深く関与するパーキンソン病など各種神経変性疾患とユビキチン鎖特異性、NF-κB活性経路による慢性炎症、神経変性に関係深いアポトーシスという細胞機能と疾患発症との密接なリンクが示された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] In-frame VIn-frame Val216-Ser217 deletion of KIT in mild piebaldism causes aberrant secretion and SCF response.2018
Author(s)
Hattori M, Ishikawa O, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Shimizu A
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Journal Title
J. Dermatol. Sci.
Volume: -
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanistic insight into the repigmentation of piebaldism: functional characterization of a mutant KIT in melanocyte regeneration.2018
Author(s)
Hattori M, Oikawa D, Amano H, Yasuda M, Kaira K, Ishida-Yamamoto A, Nakano H, Sawamura D, Terawaki S, Wakamatsu K, Tokunaga F, Ishikawa O, Shimizu A.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains.2017
Author(s)
Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, and Inoue J.
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Journal Title
PLoS Pathog.
Volume: 13
Issue: 12
Pages: e1006162-e1006162
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl4- or acetaminophen-induced liver cirrhosis in mice.2017
Author(s)
Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 18
Issue: 2
Pages: 326-326
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis.2016
Author(s)
Nakazawa S, Oikawa D, Ishii R, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Takeyoshi I, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, and Tokunaga F.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 12547-12547
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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