白血病幹細胞の維持におけるオートファジーの機能的役割の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
16H01196
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | 白血病幹細胞 / gene expression profile / signaling pathway / mTOR / 急性骨髄性白血病 / オートファジー / cytokine |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に白血病モデルマウスを用いてAtg5もしくはAtg7のノックアウトによるオートファジー活性の低下が白血病幹細胞を特異的に減少させることを見出していたため、今年度はオートファジーが白血病幹細胞維持において果たす分子学的な役割について検証を行った。MLL白血病モデルマウスの白血病幹細胞における遺伝子発現解析を行ったところ、Becn1やMap1lc3b、Dram1、Pik3c3といったオートファジー関連遺伝子の発現が非白血病幹細胞分画に比較して白血病幹細胞で亢進しており、またAkt/mTOR経路の主要な抑制因子であるPtenの発現量が上昇していたことから、白血病幹細胞においてオートファジー機構が活性化している可能性が示唆された。実際に、パブリックデータを用いた解析で、マウスMLL白血病幹細胞でmTOR経路が抑制されていることが明らかとなり、タンパク質解析においても白血病幹細胞においてPtenの発現亢進とともに、リン酸化Aktおよびリン酸化mTORの低下が認められ、白血病幹細胞分画においてAkt/mTOR経路の抑制がオートファジーの活性化をもたらしていると考えられた。そこでmTOR阻害薬であるラパマイシンをMLL白血病マウスにin vivoで投与し、オートファジーの活性化を誘導したところ、白血病幹細胞分画の割合が増加し、高いオートファジー活性が白血病幹細胞の維持に重要であることが示唆された。以上の結果からPten/Akt/mTOR経路を介したオートファジー機構の制御が白血病幹細胞に対する治療標的になりうると考えられた。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study)2017
Author(s)
Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
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Journal Title
American Journal of Hematology
Volume: 92
Issue: 12
Pages: 1324-1332
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Human Germline HLTF E259K Mutation Identified in Familial MDS Patients Accumulates DNA Damage through Impaired PCNA Polyubiquitination2017
Author(s)
Kensuke Takaoka, Masahiro Kawazu, Junji Koya, Akihide Yoshimi, Yosuke Masamoto, Hiroaki Maki, Takashi Toya, Takashi Kobayashi, Yasuhito Nannya, Shunya Arai, Hironori Ueno, Kenshi Suzuki, Hironori Harada, Atsushi Manabe, Yasuhide Hayashi, Hiroyuki Mano, and Mineo Kurokawa
Organizer
59th ASH Annual Meeting and exposition
Related Report
Int'l Joint Research
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