白血病幹細胞の維持におけるオートファジーの機能的役割の解明

• Project Area: Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states
• Project/Area Number: 16H01196
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 白血病幹細胞 / gene expression profile / signaling pathway / mTOR / 急性骨髄性白血病 / オートファジー / cytokine

Outline of Annual Research Achievements

前年度に白血病モデルマウスを用いてAtg5もしくはAtg7のノックアウトによるオートファジー活性の低下が白血病幹細胞を特異的に減少させることを見出していたため、今年度はオートファジーが白血病幹細胞維持において果たす分子学的な役割について検証を行った。MLL白血病モデルマウスの白血病幹細胞における遺伝子発現解析を行ったところ、Becn1やMap1lc3b、Dram1、Pik3c3といったオートファジー関連遺伝子の発現が非白血病幹細胞分画に比較して白血病幹細胞で亢進しており、またAkt/mTOR経路の主要な抑制因子であるPtenの発現量が上昇していたことから、白血病幹細胞においてオートファジー機構が活性化している可能性が示唆された。実際に、パブリックデータを用いた解析で、マウスMLL白血病幹細胞でmTOR経路が抑制されていることが明らかとなり、タンパク質解析においても白血病幹細胞においてPtenの発現亢進とともに、リン酸化Aktおよびリン酸化mTORの低下が認められ、白血病幹細胞分画においてAkt/mTOR経路の抑制がオートファジーの活性化をもたらしていると考えられた。そこでmTOR阻害薬であるラパマイシンをMLL白血病マウスにin vivoで投与し、オートファジーの活性化を誘導したところ、白血病幹細胞分画の割合が増加し、高いオートファジー活性が白血病幹細胞の維持に重要であることが示唆された。以上の結果からPten/Akt/mTOR経路を介したオートファジー機構の制御が白血病幹細胞に対する治療標的になりうると考えられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ADAM8 Is an Antigen of Tyrosine Kinase Inhibitor-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Cells Identified by Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells (2018)
  • Author(s): Miyauchi Masashi、Koya Junji、Arai Shunya、Yamazaki Sho、Honda Akira、Kataoka Keisuke、Yoshimi Akihide、Taoka Kazuki、Kumano Keiki、Kurokawa Mineo
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 10 Issue: 3 Pages: 1115-1130
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adiponectin Enhances Quiescence Exit of Murine Hematopoietic Stem Cells and Hematopoietic Recovery Through mTORC1 Potentiation (2017)
  • Author(s): Masamoto Yosuke、Arai Shunya、Sato Tomohiko、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Kadowaki Takashi、Kurokawa Mineo
  • Journal Title: STEM CELLS Volume: 35 Issue: 7 Pages: 1835-1848
  • DOI: 10.1002/stem.2640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2017)
  • Author(s): Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
  • Journal Title: American Journal of Hematology Volume: 92 Issue: 12 Pages: 1324-1332
  • DOI: 10.1002/ajh.24905
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytoprotective autophagy maintains leukemia-initiating cells in murine myeloid leukemia. (2016)
  • Author(s): Sumitomo Y, Koya J, Nakazaki K, Kataoka K, Tsuruta-Kishino T, Morita K, Sato T, Kurokawa M.
  • Journal Title: Blood Volume: 128 Issue: 12 Pages: 1614-24
  • DOI: 10.1182/blood-2015-12-684696
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Modeling ASXL1 Mutation Revealed Myelodysplasia Caused By Derepression of p16Ink4a through Aberrant PRC1-Mediated Histone Modification (2017)
  • Author(s): Masahiro Uni, Yosuke Masamoto, Tomohiko sato, Shunya Arai, and Mineo Kurokawa
  • Organizer: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Acquired gene mutation of MAP4K2 identified from myelodysplastic syndrome patients confers azacitidine resistance (2017)
  • Author(s): Ayato Tsukamoto, Yosuke Masamoto, Koichiro Doi, Shunya Arai, Shinichi Morishita, and Mineo Kurokawa
  • Organizer: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human Germline HLTF E259K Mutation Identified in Familial MDS Patients Accumulates DNA Damage through Impaired PCNA Polyubiquitination (2017)
  • Author(s): Kensuke Takaoka, Masahiro Kawazu, Junji Koya, Akihide Yoshimi, Yosuke Masamoto, Hiroaki Maki, Takashi Toya, Takashi Kobayashi, Yasuhito Nannya, Shunya Arai, Hironori Ueno, Kenshi Suzuki, Hironori Harada, Atsushi Manabe, Yasuhide Hayashi, Hiroyuki Mano, and Mineo Kurokawa
  • Organizer: 59th ASH Annual Meeting and exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ASXL1 mutation induces MDS with derepression of p16Ink4a via aberrant histone modification by PRC1 (2017)
  • Author(s): Masahiro Uni, Yosuke Masamoto, Tomohiko Sato, Shunya Arai, and Mineo Kurokawa
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 家族性MDSにおけるHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • Author(s): 高岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、小林隆、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、鈴木憲史、原田浩徳、真部淳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 白血病関連遺伝子産物BAALCの結合蛋白質Drebrin1の同定及び解析 (2017)
  • Author(s): 牧宏彰、吉見昭秀、嶋田崇史、荒井俊也、森田剣、上久保靖彦、池川雅哉、黒川峰夫
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Identification and functional analysis of Drebrin1, a binding protein of leukemia associated gene product BAALC (2017)
  • Author(s): 牧宏彰、吉見昭秀、嶋田崇史、荒井俊也、森田剣、上久保靖彦、池川雅哉、黒川峰夫
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ASXL1変異はPRC1による異常なヒストン修飾制御に伴うp16Ink4aの脱抑制を介してMDSを起こす (2017)
  • Author(s): 宇仁暢大、正本庸介、佐藤智彦、荒井俊也、黒川峰夫
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 骨髄異形成症候群患者においてMAP4K2遺伝子変異の獲得はアザシチジン治療抵抗性をもたらす (2017)
  • Author(s): 塚本彩人、正本庸介、土井晃一郎、荒井俊也、森下真一、黒川峰夫
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 家族性骨髄異形成症候群から得られたHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • Author(s): 髙岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、原田浩徳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 疾患由来人工多能性幹細胞を用いたチロシンキナーゼ耐性慢性骨髄性白血病細胞の表面抗原ADAM8 (CD156)の同定 (2017)
  • Author(s): 宮内将、黒川峰夫
  • Organizer: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Remarks] 東京大学医学部附属病院 血液・腫瘍内科
  • URL: http://www.u-tokyo-hemat.com/