Autophagic failure of smooth muscle cells

• Project Area: Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states
• Project/Area Number: 16H01205
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 綿田 裕孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 動脈硬化 / 細胞老化 / オートファジー / 平滑筋細胞 / 大動脈瘤 / 細胞死

Outline of Annual Research Achievements

①　血管平滑筋細胞のオートファジー機能不全による細胞死増加の機序の解明：我々はこれまで平滑筋特異的Atg7欠損マウスを作成し、そのマウスと動脈硬化のモデルマウスであるApoE欠損マウスとを交配することにより、平滑筋特異的ATG7欠損・ApoE欠損マウス(以下ATG7ApoEKO)を作製し、動脈硬化の進展過程における血管平滑筋細胞のオートファジーの役割を検討してきた。この結果、ATG7ApoEKO由来の平滑筋細胞では、細胞死が増加すること、動脈硬化層の拡大とともに、動脈瘤の形成、動脈解離が認められ、死亡率が増加することを明らかとしてきた。
この分子機序を解明する目的で培養ATG7欠損平滑筋細胞に７ケトコレステロールを添加し、オートファジー不全状態と高コレステロール状態の共存モデルを作製した。その結果、Apoptosisの亢進、細胞老化の亢進とそれに伴うSASP（senescence-associated secretory phenotype）の出現により、MCP-1の発現亢進が認められることが明らかとなった。事実、高脂肪食負荷のATG7ApoEKOの動脈硬化巣では平滑筋細胞におけるMCP-1の発現亢進とそこに集積するマクロファージでのMMP9の発現亢進と弾性繊維の断裂が認められたため、これらの分子機序が本マウスの動脈硬化進展に大きく関与しているものと類推された。


②　血管平滑筋細胞のオートファジー機能不全によるプラーク脆弱化の評価：高脂肪食負荷ATG7ApoEKOでは動脈硬化層の進展が認められた。そこで、この動脈硬化巣のプラークの脆弱性を検討する目的で頸動脈の結紮モデルを作製し、プラーク破裂の評価を行った。その結果、本マウスの頸動脈のプラークはコントロールマウスのそれよりも有意に破裂しやすいことが明らかとなった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Defective autophagy in vascular smooth muscle cells enhances cell death and atherosclerosis (2018)
  • Author(s): Osonoi Y., Mita T., Azuma K., Nakajima K., Masuyama A., Goto H., Nishida Y., Miyatsuka T., Fujitani Y., Koike M., Mitsumata M., Watada H.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Defect of autophagy in vascular smooth muscle cells enhances cell death and atherosclerosis (2017)
  • Author(s): Osonoi Y., Mita T., Azuma K., Nakajima K., Masuyama A., Nishida Y., Miyatsuka T., Fujitani Y., Koike M., Mitsumata M., Watada H.
  • Organizer: The 8th International Symposium on Autophagy
  • Int'l Joint Research