Molecular mechanism of local circuit formation for generating memory

• Project Area: Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems
• Project/Area Number: 16H01275
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 八木 健 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (10241241)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: クラスター型プロトカドヘリン / 記憶 / 短期記憶 / マウス / 神経細胞 / 脳 / 細胞系譜 / 神経回路 / 遺伝子 / エピゲノム / 遺伝子発現 / Setdb1 / セルアセンブリ / セロトニン / プロトカドヘリン / ニューロン

Outline of Annual Research Achievements

記憶ダイナミズムは、脳における神経細胞の集団的活動によりもたらされている。この集団的活動の基盤には、個々の神経細胞がつくる複雑なネットワークの性質が関与することが示唆されている。本研究では、神経細胞で異なる組み合わせ発現をするクラスター型プロトカドヘリン（cPcdh）遺伝子群に注目し、神経回路の構築と機能形成メカニズムの解析を行った。本研究では、対立遺伝子間でのCre/loxP組み換えを利用してcPcdh遺伝子クラスターを様々な組み合わせで欠損させたマウスを作製した。全てのcPcdh遺伝子欠損マウスでは、脳幹網様体や脊髄の介在ニューロンの神経細胞死、機能的神経回路異常、海馬神経細胞での自発的神経活動パターンを解析する。また、cPcdh遺伝子欠損マウスからiPS細胞を樹立して、神経回路形成とcPcdhとの関わりを解析するとともに、cPcdhのランダムな組み合わせ発現によるネットワークモデル（Gene Matched Networkモデル）を検証した。
本研究では野生型キメラマウスを用いて、バレル皮質4層の星状細胞間から同時ホールセル記録を行い、細胞系譜の異なる神経細胞間に比べて同じ細胞系譜の神経細胞間には高い確率で双方向性結合が形成されていることを初めて見出した。この細胞系譜依存的な特異的双方向性結合は、発達前期のシナプス結合の増加と発達後期の一方向性結合の減少を伴って形成されることも明らかにした。この細胞系譜依存的な特異的双方向性結合にcPcdhが関与するかどうかを検証するために、cPcdh-KOキメラマウスを用いて同様の解析を行った結果、野生型キメラマウスとは大きく異なる発達過程と結合様式を示したことから、大脳皮質における細胞系譜依存的な特異的シナプス結合にcPcdhが関与することが初めて示された。

Research Progress Status

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard Medical School/New York Medical College/University of California(米国)
• [Journal Article] Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in iPSC-derived cortical interneurons from patients with schizophrenia (2019)
  • Author(s): Shao Z. et al. (Hirayama T.含め、著者20名以上)
  • Journal Title: Nature Neurosci. Volume: 22(2) Issue: 2 Pages: 229-242
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0313-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular diversity of clustered protocadherin-α required for sensory integration and short-term memory in mice. (2018)
  • Author(s): Yamagishi T, Yoshitake K, Kamatani D, Watanabe K, Tsukano H, Hishida R, Takahashi K, Takahashi S, Horii A, Yagi T, Shibuki K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 9616-9616
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28034-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clustered protocadherins are required for building functional neural circuits. (2017)
  • Author(s): Hasegawa S, Kobayashi H, Kumagai M, Nishimaru H, Tarusawa E, Kanda H, Kaneko R, Sanbo M, Yoshimura Y, Hirabayashi M, Hirabayashi T, Yagi T
  • Journal Title: Front Mol Neurosci Volume: 印刷中 Pages: 114-114
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Slow-Myofiber Commitment by Semaphorin 3A Secreted from Myogenic Stem Cell (2017)
  • Author(s): R Tatsumi,T Suzuki, Mai-Khoi Q. Do, Y Ohya, JE. Anderson, A Shibata, M Kawaguchi, S Ohya, H Ohtsubo, W Mizunoya, S Sawano, Y Komiya, R Ichitsubo, K Ojima, S Nishimatsu, T Nohno, Y Ohsawa, Y Sunada, M Nakamura, M Furuse, Y Ikeuchi, T Nishimura, T Yagi, and R E. Allen
  • Journal Title: STEM CELLS Volume: 35 Issue: 7 Pages: 1815-1834
  • DOI: 10.1002/stem.2639
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of clustered protocadherin genes in individual neurons. (2017)
  • Author(s): Hirayama T, Yagi T.
  • Journal Title: Seminars in Cell and Development Biology Volume: 69 Pages: 122-130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protein Tyrosine Phosphatase δ mediates the Sema3A-induced cortical basal dendritic arborization through the activation of Fyn tyrosine kinase. (2017)
  • Author(s): Nakamura F, Okada T, Shishikura M, Uetani N, Taniguchi M, Yagi T, Iwakura Y, Ohshima T, Goshima Y, Strittmatter S.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 37 Pages: 7125-7139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron- specific topological chromatin domain. (2017)
  • Author(s): Jiang Y, Loh YE, Rajarajan P, Hirayama T, Liao W, Kassim BS, Javidfar B, Hartley BJ, Kleofas L, Park RB, Labonte B, Ho SM, Chandrasekaran S, Do C, Ramirez BR, Peter CJ, C W JT, Safaie BM, Morishita H, Roussos P, Nestler EJ, Schaefer A, Tycko B, Brennand KJ, Yagi T, Shen L, Akbarian S.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 49 Issue: 8 Pages: 1239-1250
  • DOI: 10.1038/ng.3906
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome Stability by DNA polymerase β in Neural Progenitors Contributes to Neuronal Differentiation in Cortical Development. (2017)
  • Author(s): Onishi K, Uyeda A, Shida M, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N, and Sugo N.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscince Volume: 37 Pages: 8444-8458
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protocadherin-αC2 is required for diffuse projections of serotonergic axons (2017)
  • Author(s): Katori Shota、Noguchi-Katori Yukiko、Okayama Atsushi、Kawamura Yoshimi、Luo Wenshu、Sakimura Kenji、Hirabayashi Takahiro、Iwasato Takuji、Yagi Takeshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 15908-15908
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16120-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Role of clustered protocadherin gamma for the specific synaptic connections between excitatory and parvalbumin-positive inhibitory neurons in the mouse visual cortex (2018)
  • Author(s): 河村菜々実、足澤悦子、吉村由美子、八木健
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Patch-seq method by single-cell sequencing of cortical neurons reveals the relationship between the expression patterns of clustered protocadherins and the cell-lineage dependent neuronal connections (2018)
  • Author(s): 増田風子、足澤悦子、梅田茉奈、林哲太郎、三宝誠、平林真澄、二階堂愛、八木健
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Localization of clustered protocadherin-γ proteins in the hippocampal neurons during synaptogenesis (2018)
  • Author(s): 長谷川沙紀、足澤悦子、星野七海、小林裕明、八木健
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クラスター型プロトカドヘリンγは抑制性神経細胞の生存に関与する (2018)
  • Author(s): 佐藤 李奈、平山 晃斉、足澤 悦子、河村 菜々実、熊谷 牧子、有賀 理瑛、吉武 講平、吉村 由美子、澁木 克栄、八木 健
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Clustered protocadherins regulated high reciprocal connectivity between clonal cortical neurons are selectively modified by short sensory deprivation in mouse barrel cortex (2018)
  • Author(s): Tarusawa E, Sanbo M, Hirabayashi M, Yoshimura Y, Yagi T
  • Organizer: Society for Neuroscience 2018 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clustered protocadherins regulate complex neural networks (2018)
  • Author(s): Yagi T
  • Organizer: 第８回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] The role of DNA polymerase β in postnatal cortical neuron development. (2017)
  • Author(s): Uyeda A, Sugo N, Ohnishi K, jeonghyun Lyu, Hirayama T, Yagi T, Yamamoto N
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] Complexity of sound stimuli required for sound-shape associative responses in the mouse auditory cortex (2017)
  • Author(s): Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Nishio N, Hishida R，Horii A, Yagi T, Shibuki K.
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] Optical imaging of temporal cortical areas involved in audiovisual integration in awake mice. (2017)
  • Author(s): Nishio N, Ogi M, Yamagishi T, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K.
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Presentation] Analysis of prediction error responses in the posterior parietal cortex of awake mice. (2017)
  • Author(s): Yoshitake K, Tsukano H, Hishida R, Yagi T, Shibuki K
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Remarks] 大阪大学 生命機能研究科 心生物学研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yagi/index.htm