Novel molecular mechanism regulating age-dependent dynamism of motor memory.

• Project Area: Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems
• Project/Area Number: 16H01280
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 運動記憶 / シナプス可塑性 / D-セリン / 小脳 / 生後発達 / 記憶ダイナミズム / 神経科学 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

D-セリンはD-アミノ酸の一種であり、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性を制御するNMDA型グルタミン酸受容体 (NMDA受容体) のコアゴニストとして働く重要な分子である。これまで私たちは、D-セリンがNMDA受容体だけでなく、小脳回路の要衝を担う顆粒細胞－プルキンエ細胞シナプスに発現するデルタ２型グルタミン酸受容体 (デルタ２受容体) に結合し、シナプス可塑性や、小脳に依存した運動記憶・学習を促進させることを明らかにした (Kakegawa et al., Nat Neurosci, '11)。小脳におけるD-セリン量は生後発達期に豊富に存在するものの、その後激減し、成熟期にはD-セリンはほとんど検出されなくなる。そこで本研究では、加齢に伴ったユニークなD-セリン量変化と新規D-セリン受容体であるデルタ２受容体に着目し、生後発達に伴う小脳「記憶・学習ダイナミズム」の分子機構を解明することにした。
今年度は、デルタ２受容体を介する新規D-セリンシグナリングの分子機構を明らかにすることを目的とした。まず、このシグナリングが細胞内カルシウム依存的に誘発されるかどうかを確認するため、カルシウムキレート剤存在下で実験を行うと、D-セリンシグナリングは駆動されなかった。次に、デルタ２受容体の細胞内最C末端領域に結合するチロシン脱リン酸化酵素PTPMEGの遺伝子欠損マウスを用いて同様な実験を行うと、D-セリンシグナリングは著しく障害された。このことから、デルタ２受容体を介するD-セリンシグナリングは、細胞内カルシウムとPTPMEGの活性化が必須であることが示唆された(論文投稿準備中)。今後、デルタ２受容体へのD-セリン結合がどのようにPTPMEGの活性化につながるかを明らかにしていきたい。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Oxford/University of Cambridge(英国)
• [Int'l Joint Research] DZNE(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Montreal Clinical Research Institute(カナダ)
• [Int'l Joint Research] University of Oxford/University of Cambridge(英国)
• [Int'l Joint Research] Vanderbilt University(米国)
• [Journal Article] 特集―スクラップ＆ビルドで発達する脳神経回路と高次脳機能：スクラップ＆ビルドによる小脳神経回路の動的制御. (2018)
  • Author(s): 掛川渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: 実験医学 (羊土社) Volume: 印刷中
• [Journal Article] 記憶・学習の分子機構－そのときシナプスでは何が起きているのか？ (2018)
  • Author(s): 掛川渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: BRAIN and NERVE－神経研究の進歩 (医学書院社) Volume: 印刷中
• [Journal Article] 脳神経機能における素過程・構造をコントロールする分子群－１７章 中枢神経系における分泌型シナプス形成因子. (2018)
  • Author(s): 松田恵子, 掛川渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: 脳の分子論 (東京化学同人社) Volume: 印刷中
• [Journal Article] Chemical labelling for visualizing native AMPA receptors in live neurons. (2017)
  • Author(s): Wakayama, S., Kiyonaka, S., Arai, I., Kakegawa, W., Matsuda, S., Ibata, K., Nemoto, Y.L., Kusumi, A., Yuzaki, M., Hamachi, I.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 14850-14850
  • DOI: 10.1038/ncomms14850
  • NAID: 120006600363
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 特集―ニューロリハビリテーションの進歩：中枢神経の可塑性とは. (2017)
  • Author(s): 河野まや, 掛川渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: Clinical Neuroscience (中外医学社) Volume: 5 Pages: 523-527
• [Journal Article] Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. (2016)
  • Author(s): Elegheert, J., Kakegawa, W., Clay, E. J., Shanks, N., Behiels, E., Matsuda, K., Kohda, K., Miura, E., Rossmann, M., Mitakidis, N., Motohashi, J., Chang, T. V., Siebold, C., Greger, H. I., Nakagawa, T., K., Yuzaki, M., Aricescu, R.A.
  • Journal Title: Science Volume: 353 Issue: 6296 Pages: 295-299
  • DOI: 10.1126/science.aae0104
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Current Topics：シナプスに架かる記憶への架け橋：Neurexin-Cbln1-GluD2三者複合体構造. (2016)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: 実験医学 (羊土社) Volume: 34 Pages: 3181-3184
• [Journal Article] Trans-synaptic modulation of kainate receptor functions by C1q-like proteins. (2016)
  • Author(s): Matsuda K, Budisantoso T, Mitakidis N, Sugaya Y, Miura E, Kakegawa W, Yamasaki M, Konno K, Uchigashima M, Abe M, Watanabe I, Kano M, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M.
  • Journal Title: Neuron Volume: in press Issue: 4 Pages: 752-767
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 「補体ファミリー分子」とシナプス形成・維持. (2016)
  • Author(s): 掛川 渉, 松田恵子, 柚﨑通介
  • Journal Title: Annual Review神経2016 （中外医学社） Volume: - Pages: 35-43
• [Presentation] A novel D-serine signaling which underlies synaptic plasticity and motor learning in the cerebellum. (2017)
  • Author(s): Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Organizer: 第３９回 日本生物学的精神医学会 (札幌)
  • Invited
• [Presentation] Synergistic action of two different GluD2 ligands on D-serine signaling in the cerebellum. (2017)
  • Author(s): Kakegawa, W.
  • Organizer: The 3rd International Conference of D-Amino Acid Research (Italy)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シナプス分子群がもたらす運動記憶ダイナミズムの解明 (2016)
  • Author(s): 掛川 渉
  • Organizer: 次世代脳プロジェクト・若手シンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋講堂 (東京都千代田区)
  • Invited
• [Book] D-Amino Acids: Physiology, Metabolism, and Application (2016)
  • Author(s): Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Total Pages: 16
  • Publisher: Springer Books
• [Book] Essentials of cerebellum and cerebellar disorders (2016)
  • Author(s): Kohda, K., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: Springer Books
• [Remarks] 慶應義塾大学医学部生理学教室 (柚﨑通介研究室)
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/