ヒストンH2AXの交換反応を介した損傷クロマチンダイナミクス

• Project Area: Dynamic chromatin structure and function
• Project/Area Number: 16H01307
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 井倉 毅 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (70335686)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: ヒストンH2AX / クロマチンダイナミクス / TIP60 / ヒストンシャペロン

Outline of Annual Research Achievements

我々は、TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体が、ヒストンH2AのバリアントであるH2AXをアセチル化し、DNA損傷部位でH2AXの交換反応を促進することを見出している。しかしながらこの交換反応が、損傷領域のクロマチン構造にどのように影響し、またDNA損傷応答を制御するのかについては未だ不明な点が多い。本研究課題において、TIP60と連携して働くクロマチン構造変換因子を同定し、その連携機構の詳細を明らかにする。そしてH2AXの交換反応が、DNA損傷部位での高次レベルでのクロマチンのopeningに関与することを実証し、その分子メカニズムと意義を探ることを目的とする。これまでにG1/S期にのみGFP-H2AXが、損傷領域に集積することをUVマイクロ照射法(405nm)で確認し、この集積が、TIP60によるH2AXのアセチル化に依存していることを示した。さらにH2AXの交換反応に関わるクロマチンリモデリング因子FACTと新たにヒストンシャペロンを同定し、TIP60によるH2AXのアセチル化がFACTとH2AXとの解離を促すことが、H2AXを損傷領域のクロマチンにdepositするために必要であることをバイオレイヤー干渉法により明らかにした。さらにこのH2AXの交換反応の促進が、結果としてTIP60の損傷領域への集積を促し、損傷クロマチン領域のヒストンのアセチル化が促進され、損傷部位のクロマチン構造が弛緩することを明らかにした。また細胞内でTIP60によるH2AXのアセチル化を阻害すると、S期でのBRCA1のDNA損傷部位への誘導が阻害されることを見出した。これらの結果からTIP60によるH2AXのアセチル化は、クロマチンリモデリング因子FACTと連携してH2AXの交換反応を促し、相同組換え修復を促進することが明らかになった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] SUMO modification system facilitates the exchange of histone variant H2A.Z-2 at DNA damage sites (2017)
  • Author(s): Fukuto Atsuhiko、Ikura Masae、Ikura Tsuyoshi、Sun Jiying、Horikoshi Yasunori、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Kusakabe Masayuki、Harata Masahiko、Horikoshi Naoki、Kurumizaka Hitoshi、Kiuchi Yoshiaki、Tashiro Satoshi
  • Journal Title: Nucleus Volume: 9 Issue: 1 Pages: 87-94
  • DOI: 10.1080/19491034.2017.1395543
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The CDK-PLK1 axis targets the DNA damage checkpoint sensor protein RAD9 to promote cell proliferation and tolerance to genotoxic stress (2017)
  • Author(s): Wakida Takeshi、Ikura Masae、Kuriya Kenji、Ito Shinji、Shiroiwa Yoshiharu、Habu Toshiyuki、Kawamoto Takuo、Okumura Katsuzumi、Ikura Tsuyoshi、Furuya Kanji
  • Journal Title: eLife Volume: 6 Pages: 1-26
  • DOI: 10.7554/elife.29953
  • NAID: 120006370731
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] エピジェネティック代謝物の地産地消 (2017)
  • Author(s): 五十嵐和彦、井倉 毅
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 72 Pages: 685-692
• [Journal Article] Xeroderma pigmentosum group C protein interacts with histones: regulation by acetylated states of histone H3. (2017)
  • Author(s): Kakumu E
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: 3 Issue: 3 Pages: 310-327
  • DOI: 10.1111/gtc.12479
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histone H4 lysine 20 acetylation is associated with gene repression in human cells. (2016)
  • Author(s): Kaimori, J. Y., Maehara, K., Hayashi-Takanaka, Y., Harada, A., Fukuda, M., Yamamoto, S., Ichimaru, N., Umehara, T., Yokoyama, S., Matsuda, R., Ikura, T., Nagao, K., Obuse, C., Nozaki, N., Takahara, S., Takao, T., Ohkawa, Y., Kimura, H., and Isaka, Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 24318-24318
  • DOI: 10.1038/srep24318
  • NAID: 120005770760
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histone H2A T120 Phosphorylation Promotes Oncogenic Transformation via Upregulation of Cyclin D1. (2016)
  • Author(s): Aihara H
  • Journal Title: Mol. Cell. Volume: 64 Issue: 1 Pages: 176-188
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.09.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Telomeric ssDNA-binding proteins of CST Complex are associated with Nucleotide Excision Repair (2018)
  • Author(s): Tomohiko Hara,Yusuke Shima,Yuzo Watanabe,Masae Ikura,Tsuyoshi Ikura,and Fuyuki ishikawa
  • Organizer: 16th International Student Seminar,Kyoto University
• [Presentation] ヒストンH2AXの交換反応を介した損傷クロマチンダイナミクス (2017)
  • Author(s): 井倉 毅、古谷寛治、田代聡、井倉正枝
  • Organizer: 新学術領域「クロマチン動構造」第５回班会議
• [Presentation] ゲノム損傷ストレスにおけるTIP60ヒストンアセチル化酵素とポリADP-リボシル化酵素PARP-1の連携機構の役割 (2017)
  • Author(s): 井倉 正枝、福戸 敦彦、古谷 寛治、井倉 毅
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [Presentation] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障するCDK-PLK1経路によるDNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • Author(s): 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [Presentation] INO80 chromatin remodeling complex prevents 11q23 chromosomal translocations (2017)
  • Author(s): Jiying SUN, Masahiko HARATA, Aiko KINOMURA, Tsuyoshi IKURA, Satoshi TASHIRO
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [Presentation] CDK-PLK1 axis targets DNA checkpoint sensor protein RAD9,Promoting tolerance to genotoxic stress and cell proliferation (2017)
  • Author(s): Kanji FURUYA, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA
  • Organizer: 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CST complex, telomeric ssDNA-binding proteins,is associated with Nucleotide Excision Repair in whole genome (2017)
  • Author(s): Tomohiko HARA, Yusuke SHIMA, Yuzo WATANABE, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA, Fuyuki ISHIKAWA
  • Organizer: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ATM regulates phosphorylation of ARP8 to repress the loading of INO80 and RAD51 to chromosome translocation breakpoint hotspots (2017)
  • Author(s): Jiying SUN, Masahiko HARATA, Tsuyoshi IKURA, Roland KANAAR, Satoshi TASHIRO
  • Organizer: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノムストレス応答における機能的蛋白質複合体フラクチュエーション (2017)
  • Author(s): 井倉 毅、白木 琢磨、古谷 寛治、井倉 正枝
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [Presentation] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1経路による DNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • Author(s): 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [Presentation] 11q23染色体転座形成における INO80クロマチン転換複合体の関与 (2017)
  • Author(s): 孫 継英、原田 昌彦、木野村 愛子、井倉 毅、田代 聡
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017
• [Presentation] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1 経路による DNA 損傷シグナリングの調節 (2017)
  • Author(s): 古谷寛治、井倉正枝、井倉毅
  • Organizer: 第35回 染色体ワークショップ・第16回 核ダイナミクス研究会 合同開催
• [Presentation] タンパク質複合体解析の現状と今後への挑戦 (2016)
  • Author(s): 井倉 毅
  • Organizer: 岡崎フラグメント50周年シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2016-12-21
  • Invited
• [Presentation] ゲノムストレス応答の多様性を数理的アプローチで理解する (2016)
  • Author(s): 井倉 毅
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] リンカーヒストンH1を含むクロマチンでの相同組換え反応 (2016)
  • Author(s): 町田晋一
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] RAD51による相同組換え修復の制御機構 (2016)
  • Author(s): 堀越保則
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] DNAチェックポイント因子Rad9の機能制御を担うCdk-Plk1依存的機構の意義 (2016)
  • Author(s): 郡司 未佳
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] がん細胞で高頻度におこるヒストンH2B点変異体はヌクレオソーム構造および細胞増殖に影響を与える (2016)
  • Author(s): 野田真美子
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Molecular mechanism of etoposide induced 11q23 chromosome translocations. (2016)
  • Author(s): 孫 継英
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2016-10-26
• [Presentation] がん研究入門コース1「がん研究におけるクロマチン生物学」 (2016)
  • Author(s): 井倉 毅
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
  • Invited
• [Presentation] DNA損傷応答におけるヒストンH2AX複合体モジュールのダイナミクス (2016)
  • Author(s): 井倉 毅
  • Organizer: 第89回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] Molecular mechanism of etoposide induced 11q23 chromosome translocations. (2016)
  • Author(s): Jiying Sun
  • Organizer: 第89回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] クロマチンの動的変化に着目したゲノム損傷応答の多様性の理解 (2016)
  • Author(s): 井倉 毅
  • Organizer: 日本環境変異原学会・変異機構研究会・第29回夏の学校
  • Place of Presentation: 京都府京北町
  • Year and Date: 2016-09-10
  • Invited
• [Book] 京大発！ フロンティア生命科学 (2018)
  • Author(s): 京都大学大学院生命科学研究科
  • Total Pages: 325
  • Publisher: 講談社
  • ISBN: 9784065038017