体内時計制御グリアネットワークによる「精神-疼痛」連関メカニズムの解明

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 16H01332
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 宝田 剛志 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (30377428)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: ペリサイト / グリア / 血液脳関門 / 神経科学 / 体内時計 / 細胞・組織

Outline of Annual Research Achievements

グリア病である神経障害性疼痛は、精神的ストレスや精神疾患との関連性が臨床上指摘されている（うつを伴う慢性痛、統合失調症や自閉スペクトラム症での痛覚鈍麻など）。しかし、この「精神と疼痛(痛み)」の関連性（連関）の分子基盤は未解明である。本研究では、睡眠障害やうつ等の精神疾患に関連性が深い時計システム（体内時計）に注目し、「体内時計によるグリアネットワークの制御」という観点から、この「精神と疼痛」の謎に挑んだ。我々の解析結果より、睡眠障害等の精神疾患との関連性が深い体内時計システムが破綻したマウス(Bmal1欠損マウス)では、脳・脊髄組織でのアストロサイトの異常活性化が認められた。同マウスにて行動学的解析を実施した結果、多動といった精神行動異常が観察されただけでなく、神経障害性疼痛モデルを実施した結果、神経障害時におけるアロディニアが消失していた。更なる解析の結果、この病態は、血管周囲に存在するアストロサイト-ペリサイトアセンブリ異常による血液脳関門（BBB）破綻に起因することを見出した(J Neurosci.37:10052-10062,2017)。つまり、BBB恒常性は体内時計システムによるグリアネットワークの上に成り立ち、そのシステム破綻は、アストロサイトの異常活性化という段階を経て、精神/疼痛機構を共に破綻させることが示唆される。また、体内時計システムが破綻したマウスでは、脳幹部位特異的な炎症性サイトカインの上昇が観察され、脳幹の特定神経核での異常が行動異常の原因である可能性を見出した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Disruption of Bmal1 Impairs Blood?Brain Barrier Integrity via Pericyte Dysfunction (2017)
  • Author(s): Nakazato Ryota、Kawabe Kenji、Yamada Daisuke、Ikeno Shinsuke、Mieda Michihiro、Shimba Shigeki、Hinoi Eiichi、Yoneda Yukio、Takarada Takeshi
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 37 Issue: 42 Pages: 10052-10062
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3639-16.2017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of radioiodinated 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)-1 H -benzo[ d ]imidazol-1-yl]quinolin-8-yl}piperidin-4-amine derivatives for platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ) imaging (2017)
  • Author(s): Effendi Nurmaya、Ogawa Kazuma、Mishiro Kenji、Takarada Takeshi、Yamada Daisuke、Kitamura Yoji、Shiba Kazuhiro、Maeda Takehiko、Odani Akira
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 25 Issue: 20 Pages: 5576-5585
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.08.025
  • NAID: 120006375101
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The intrinsic microglial clock system regulates interleukin-6 expression. (2017)
  • Author(s): Ryota Nakazato, Shogo Hotta, Daisuke Yamada, Miki Kou, Saki Nakamura, Yoshifumi Takahata, Hajime Tei, Rika Numano, Akiko Hida, Shigeki Shimba, Michihiro Mieda, Eiichi Hinoi, Yukio Yoneda and Takeshi Takarada
  • Journal Title: Glia Volume: 65 Issue: 1 Pages: 198-208
  • DOI: 10.1002/glia.23087
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective upregulation of activating transcription factor-3 against glutamate neurotoxicity in neuronal cells under ischemia. (2016)
  • Author(s): Takeshi Takarada, Miki Kou, Miho Hida, Ryo Fukumori; Saki Nakamura, Takaya Kutsukake, Nobuyuki Kuramoto, Eiichi Hinoi and Yukio Yoneda
  • Journal Title: J. Neurosci. Res. Volume: 94 Issue: 5 Pages: 378-388
  • DOI: 10.1002/jnr.23723
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 精神/疼痛の恒常性維持基盤における体内時計システムの役割 (2017)
  • Author(s): 宝田 剛志
  • Organizer: 第1回感覚免疫学研究会
  • Invited