グリア・末梢免疫連関の制御を通じた神経変性機序の解明と治療標的同定

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 16H01336
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2017: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2016: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: グリア / 神経変性疾患 / ミクログリア / ALS / 神経炎症 / 免疫連関

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、免疫学的背景の異なる2種類のSOD1変異ALSモデルマウスを作成して、それらの分子病態を比較することを通じて、神経変性疾患の病態と末梢免疫反応との連関の解明を目的とする。
末梢免疫背景の異なる細胞性免疫(Th1)優位なC57BL/6系統、及び液性免疫(Th2)優位なBalb/c系統の２種類のALSモデル（以下G93A(B6)、G93A(Balb)）マウスを作成し、生存解析を行った。G93A(Balb)マウスの平均生存期間は、G93A(B6)マウスに対して有意に短縮した (G93A(Balb): 199.1 days; G93A(B6): 224.6 days, n=17-18)。次に、病態への関与が予想される遺伝子群の脊髄における発現を比較し、G93A(Balb)マウスにおいてケモカインや神経栄養因子の発現が低いことを見いだした。また、G93A(Balb)マウスでは、G93A(B6)と比較して免疫細胞の脊髄内浸潤がほとんど起こらず、脊髄内の活性化ミクログリアの細胞数の低下がみられた。その機序の一端として、発症後のG93A(Balb)マウスにおいて、ミクログリアの細胞死が亢進していた。一方、遺伝的背景による影響を検証するため、C57BL/6マウス及びBalb/cマウス由来の初代培養ミクログリアを比較したが、細胞増殖率に差は見られなかった。さらに、血清中の免疫・炎症関連分子の発現解析を行ったところ、G93A(Balb)マウスの末梢血におけるケモカインやある種のサイトカインの低下傾向を認めた。
以上の結果から、G93A(B6)マウスとG93A(Balb)マウスにおけるミクログリアの表現型や病態の差異は遺伝的背景によるものではなく、免疫反応など神経組織外の環境に由来することが示唆された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS (2018)
  • Author(s): Yamanaka Koji、Komine Okiru
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 126 Pages: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.09.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • Author(s): Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Cell Death & Differentiation Volume: 印刷中 Issue: 12 Pages: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. (2016)
  • Author(s): Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, *Yamanaka K.
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: 8 Issue: 12 Pages: 1421-1437
  • DOI: 10.15252/emmm.201606403
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neuroinflammation in motor neuron disease. (2016)
  • Author(s): Endo F, Komine O, Yamanaka K.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 7 Issue: 2 Pages: 126-138
  • DOI: 10.1111/cen3.12309
  • NAID: 120005672307
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ALSにおける細胞群特異性病態と治療への展開 (2017)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会, 第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー, 神経変性疾患の最前線
  • Invited
• [Presentation] 免疫学的視点からみた神経変性疾患の分子病態. (2017)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 第29回日本神経免疫学会学術集会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 運動神経変性におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes. (2017)
  • Author(s): Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
  • Organizer: 28th International symposium on ALS/MND
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Active role of neuroinflammation in motor neuron disease (2016)
  • Author(s): Yamanaka Koji
  • Organizer: The 2nd IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism: International Frontiers in Homeostatic Regulation Research,
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2016-11-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ミクログリア・単球系細胞と神経変性疾患. (2016)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Invited
• [Presentation] ALS病態における末梢免疫の役割 (2016)
  • Author(s): 大沼周平、小峯 起、山中宏二
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-09-08
• [Presentation] グリア細胞からみた神経変性疾患 (2016)
  • Author(s): 山中宏二
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
  • Invited
• [Presentation] The role of peripheral immune system in amyotrophic lateral sclerosis mice (2016)
  • Author(s): 小峯 起、大沼周平、池田早織、山中宏二.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Remarks] 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/
• [Remarks] 環境医学研究所 ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/
• [Remarks] 山中宏二 研究室（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野）
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html