ミクログリアのナイトライフの解析から捉える概日リズム障害発症メカニズム

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 16H01340
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中西 博 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20155774)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2017: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2016: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: カテプシンS / 社会的行動 / ミクログリア / スパイン密度 / シナプス強度 / 概日リズム / 生体イメージング / シナプス活動 / 社会行動障害

Outline of Annual Research Achievements

ミクログリアの分泌するカテプシンS（CatS）欠損がシナプス機能ならびに社会的行動に及ぼす影響を解析した。（１）大脳皮質ニューロンのシナプス強度の日内変動に及ぼすCatS欠損の影響： 野生型ならびにCatS欠損マウスから作成した大脳皮質スライス標本において、大脳皮質ニューロンのシナプス強度の日内変動についパッチクランプ法を用いて解析した。野性型マウスの活動期（ZT14）における皮質ニューロンの興奮性後シナプス電流（EPSC）振幅は休止期（ZT2）より有意に大きかった。一方、CatS欠損マウスでは、活動期ならびに休止期におけるEPSC 振幅に有意な違いは求められなかった。（２）大脳皮質ニューロンのシナプス密度に及ぼすCatSの影響： 野生型マウスから作成した大脳皮質スライス標本において、リコンビナントCatSを適応しスパイン密度への影響を解析した。スパイン密度を細胞内染色した大脳皮質ニューロンより計測した結果、CatSを適応するとスパイン密度は有意に減少した。（３）社会的行動に対するCatS欠損の影響：CatS欠損マウスが社会的行動障害を示す可能性について3-コンパートメントチャンバーを用いて検討した。野性型あるいはCatS欠損マウスを中央チャンバーに入れ、左チャンバーにマウスを入れて慣らした後(Familiarマウス)、さらに右チャンバーにStrangerマウスを入れExporation timeを計測した。野性型マウスではStrangerマウスにより関心を示したが、CatS欠損マウスではFamiliarマウスとStrangerマウスに対して同程度に関心を示した。
以上の結果より、ミクログリアの分泌するカテプシンSは細胞外マットリックス分子を修飾することでシナプス強度ならびにスパイン密度の日内変化を制御し、社会的行動に関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cathepsin H deficiency in mice induces excess Th1 cell activation and early-onset of EAE through impairment toll-like receptor 3 cascade. (2018)
  • Author(s): Okada R, Zhang Z, Harada Y, Wu Z, Nakanishi H
  • Journal Title: Inflamm Res Volume: 67 Pages: 371-374
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Infection of microglia with Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and inflammatory response through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2 (2017)
  • Author(s): Liu Y, WU Z, Nakanishi Y, Ni J, Hayashi Y, Takayama F, Zhou Y, Kadowaki T, Nakanishi H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: ７:11759
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice (2017)
  • Author(s): Wu Zhou、Ni Junjun、Liu Yicong、Teeling Jessica L.、Takayama Fumiko、Collcutt Alex、Ibbett Paul、Nakanishi Hiroshi
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 65 Pages: 350-361
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2017.06.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cathepsin S Is Involved in Th17 Differentiation Through the Upregulation of IL-6 by Activating PAR-2 after Systemic Exposure to Lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis (2017)
  • Author(s): Dekita Masato、Wu Zhou、Ni Junjun、Zhang Xinwen、Liu Yicong、Yan Xu、Nakanishi Hiroshi、Takahashi Ichiro
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 8 Pages: 1-13
  • DOI: 10.3389/fphar.2017.00470
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dysfunction in diurnal synaptic responses and social behavior abnormalities in cathepsin S-deficient mice (2017)
  • Author(s): Takayama Fumiko、Zhang Xinwen、Hayashi Yoshinori、Wu Zhou、Nakanishi Hiroshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 490 Issue: 2 Pages: 447-452
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.061
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Overexpression of cathepsin E interferes with neuronal differentiation of P19 embryonal teratocarcinoma cells by degradation of N-cadherin. (2017)
  • Author(s): Harada Y, Takayama F, Tanabe K, Ni J, Hayashu Y, Yamamoto K, Wu Z, Nakanishi H
  • Journal Title: 10.1007/s10571-016-0376-x. Volume: 37 Issue: 3 Pages: 437-443
  • DOI: 10.1007/s10571-016-0376-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Neuroprotective Effects of Brazilian Green Propolis on Neurodegenerative Damage in Human Neuronal SH-SY5Y Cells (2017)
  • Author(s): Ni Junjun、Wu Zhou、Meng Jie、Zhu Aiqin、Zhong Xin、Wu Shizheng、Nakanishi Hiroshi
  • Journal Title: Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume: 2017 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1155/2017/7984327
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Boi-ogi-to (TJ-20), a Kampo Formula, Suppresses the Inflammatory Bone Destruction and the Expression of Cytokines in the Synovia of Ankle Joints of Adjuvant Arthritic Rats (2017)
  • Author(s): Zhang Xinwen、Wu Zhou、Liu Yicong、Ni Junjun、Deng Chunfu、Zhao Baohong、Nakanishi Hiroshi、He Jing、Yan Xu
  • Journal Title: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume: 2017 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1155/2017/3679295
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An EP2 agonist facilitates NMDA-induced outward currents and inhibits dendritic beading through activation of BK channels in mouse cortical neurons. (2016)
  • Author(s): Hayashi Y, Morinaga S, Liu X, Zhang J, Wu Z, Yokoyama T, Nakanishi H
  • Journal Title: Mediators Inflamm Volume: 2016 Pages: 5079597-5079597
  • DOI: 10.1155/2016/5079597
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] BK channels in microglia are required for (2016)
  • Author(s): Yoshinori Hayashi, Saori Morinaga, Jing Zhang, Yasushi Satoh, Andrea Meredith, Takahiro Nakata, Zhou Wu, Shinichi Kohsaka, Kazuhide Inoue, Hiroshi Nakanishi
  • Journal Title: Nature communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 11697-11697
  • DOI: 10.1038/ncomms11697
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diurnal dynamic behavior of microglia in response to infected bacteria through the UDP-P2Y6 receptor system. (2016)
  • Author(s): Takayama F, Hayashi Y, Wu Z, Liu Y, Nakanishi H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Issue: 1 Pages: 30006-30006
  • DOI: 10.1038/srep30006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cathepsin B regulates collagen expression by fibroblasts via prolonging TLR2/NF-kB activation. (2016)
  • Author(s): Li X, Wu Z, Ni J, Liu Y, Meng J, Yu W, Nakanishi H, Zhou Y
  • Journal Title: Oxid Med Cell Longev Volume: 2016 Issue: 1 Pages: 7894247-7894247
  • DOI: 10.1155/2016/7894247
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nutrient, microglia aging, and brain aging. (2016)
  • Author(s): Wu Z, Yu J, Zhu A, Nakanishi H
  • Journal Title: Oxid Med Cell Longev Volume: 2016 Issue: 1 Pages: 7498528-7498528
  • DOI: 10.1155/2016/7498528
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Gingipains induce microglial migration through activation of protease-activated receptor-2 (PAR-2) (2017)
  • Author(s): Yicong Liu, Zhou Wu, Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: 95tth Annual Meeting of International Association for Dental Research (IADR2017)
  • Place of Presentation: サンフランシスコ（USA）
  • Year and Date: 2017-03-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 歯周病と認知機能：増悪機序の解明と今後の展望 (2017)
  • Author(s): 武 洲、中西 博
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会（年会企画シンポジウム：口腔ブレインサイエンスに学ぶ健康長寿）
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール（長崎）
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] The critical roles of gingipains in cell migration and inflammatory response of microglia through activation of protease-activated receptor-2 (PAR-2) (2017)
  • Author(s): Yicong Liu, Zhou Wu, Tomoko Kadowaki, Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎）
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] IL-10 plays a pivotal role in anti-inflammatory effects of Pheum tanguticum in activated microglia (2017)
  • Author(s): Jie Meng, Junjun Ni, Zhou Wu, Aiquin Zhu, Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎）
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and an inflammatory response of microglia through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2. (2017)
  • Author(s): Liu Y, Wu Z, Nakanishi H
  • Organizer: 第22回グリア研究会
• [Presentation] Increased expression and altered subcellular distribution of cathepsin B in microglia induces cognitive impairment through oxidative stress and inflammatory response during aging. (2017)
  • Author(s): Ni J, Wu Z, Nakanishi H
  • Organizer: 第22回グリア研究会
• [Presentation] 歯周病菌によるアルツハイマー様脳病態の発症と原因酵素としてのカテプシン群の役割 (2017)
  • Author(s): 武 洲、中西 博
  • Organizer: 第59回歯科基礎医学会学術大会 学術シンポジウム
• [Presentation] 皮膚ケラチノサイトのカテプシンEを介した神経障害性疼痛の慢性化メカニズムの解明 (2017)
  • Author(s): 張 競、林 良憲、中西 博
  • Organizer: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] Gingipains induce microglial migration through activation protease-activated receptor-2 (PAR-2). (2017)
  • Author(s): Liu Y, Wu Z, Nakanishi H
  • Organizer: 95th Annual Meeting of International Association for Dental Research (IADR2017)
• [Presentation] 歯周病と認知症：増悪機構の解明と今後の展望 (2017)
  • Author(s): 武 洲、中西 博
  • Organizer: 第90本薬理学会年会 年会企画シンポジウム
• [Presentation] IL-10 plays a pivotal role in anti-inflammatory effects of Rheum tanguticum in activated microglia. (2017)
  • Author(s): Meng J, Ni J, Wu Z, Zhu A, Nakanishi H
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
• [Presentation] The critical roles of gingipains in cell migration and inflammatory response of microglia through activation of protease-activated receptor-2 (PAR-2). (2017)
  • Author(s): Liu Y, Wu Z, Kadowaki T, Nakanishi H
  • Organizer: 第90本薬理学会年会
• [Presentation] 口内を清潔に保って認知症を防げ (2017)
  • Author(s): 中西 博
  • Organizer: 新学術領域「グリアアセンブリ」公開シンポジウム
• [Presentation] Possible involvement of cathepsin H in the negative regulation of T cell activation in experimental autoimmune encepalomyelitis (EAE) (2016)
  • Author(s): Ryo Okada, Yuka Harada, Zhou Wu, Ryo Yamasaki, Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: 第21回グリア研究会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • Year and Date: 2016-12-03
• [Presentation] Microglia fascilitate brain aging and cognitive imairment through cathepsin B-dependent oxidative and inflammatory responses (2016)
  • Author(s): Junjun Ni, Zhou Wu, Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: 第21回グリア研究会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • Year and Date: 2016-12-03
• [Presentation] ミクログリアにおけるIL-10産生分泌を介したRheum tanguticumの抗炎症作用 (2016)
  • Author(s): 孟ジェイ、武 洲、門脇知子、中西 博
  • Organizer: 第69回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 松山大学（愛媛）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] Arg-ならびにLys-gingipainによるprotease-activated receptor-2（PAR-2）の活性化を介したミクログリアの細胞遊走誘導 (2016)
  • Author(s): 劉 訳聡、武 洲、朱 愛琴、中西 博
  • Organizer: 第69回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 松山大学（愛媛）
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] Pathological roles of microglial cathepsins in chronic pain (2016)
  • Author(s): Hiroshi Nakanishi
  • Organizer: XVth Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • Place of Presentation: ポートローズ、スロベニア
  • Year and Date: 2016-09-20
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 歯周病菌感染による脳内アルツハイマー様病態の誘発メカニズム (2016)
  • Author(s): 武 洲、中西 博
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会（サテライトシンポジウム：健康長寿社会を目指す口腔ブレインサイエンスの最前線）
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2016-08-24
  • Invited