クリスタリン網膜症の病態解明および新規治療法の開発

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 16H01359
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 池田 華子 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20372162)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2017: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: クリスタリン網膜症 / iPS / 新規治療法開発 / 眼難治疾患 / 病態 / 治療 / iPS細胞

Outline of Annual Research Achievements

CYP4V2遺伝子変異を持つクリスタリン網膜症患者3名から樹立したiPS細胞と、健常人3名から樹立したiPS細胞を用いて、網膜色素上皮細胞を分化誘導した。患者由来の網膜色素上皮細胞は、健常由来の網膜色素上皮細胞と比べて、6角形の形態が乱れ、細胞の大型化、細胞内色素の増加、細胞の空砲状の変性が見られた。また、死細胞率が高いことが明らかになった。また、患者由来網膜色素上皮細胞では、リソソームのpHの上昇に伴う機能障害がみられ、そのために、オートファジーの分解系の障害がみられることが明らかになった。
網羅的脂質解析にて、患者由来の網膜色素上皮細胞では、細胞内のコレステロールエステルが減少、糖セラミドが増加していることが明らかになった。さらに、細胞内の遊離コレステロールが健常と比べ増加していた。
細胞内遊離コレステロール減少作用があると報告されている薬剤を用いて、患者由来網膜色素上皮細胞の変性が抑制されるか検討した。その結果、シクロデキストリン誘導体である、HPBCD(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin), HPGCD(2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin)や、δトコフェロールに、細胞内遊離コレステロールの減少効果があり、リソソーム機能およびオートファジ―分解系の障害の改善、細胞変性の抑制効果があることが明らかになった。
一方、糖セラミドを減少させる作用のある、NBDNJ(N-butyldeoxynojirimycin)には、細胞変性抑制効果がないことが明らかになった。
以上より、今まで不明であった、クリスタリン網膜症の発症メカニズムが明らかになり、その治療薬候補が見出された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reduction of lipid accumulation rescues Bietti’s crystalline dystrophy phenotypes (2018)
  • Author(s): Hata Masayuki、Ikeda Hanako O.、Iwai Sachiko、Iida Yuto、Gotoh Norimoto、Asaka Isao、Ikeda Kazutaka、Isobe Yosuke、Hori Aya、Nakagawa Saori、Yamato Susumu、Arita Makoto、Yoshimura Nagahisa、Tsujikawa Akitaka
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Issue: 15 Pages: 3936-3941
  • DOI: 10.1073/pnas.1717338115
  • NAID: 120006416205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of Bruch's membrane opening and optic disc morphology to axial length and visual field defects in eyes with primary open-angle glaucoma (2018)
  • Author(s): Nakanishi H, Suda K, Yoshikawa M, Akagi T, Kameda T, Ikeda HO, Yokota S, Kurimoto Y, Tsujikawa A
  • Journal Title: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Volume: 256 Issue: 3 Pages: 599-610
  • DOI: 10.1007/s00417-017-3874-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases (2017)
  • Author(s): Ikeda HanakoOhashi、Hata Masayuki
  • Journal Title: Neural Regeneration Research Volume: 12 Issue: 8 Pages: 1252-1252
  • DOI: 10.4103/1673-5374.213540
  • NAID: 120006870290
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of Glaucoma-Susceptible Genes to Regional Circumpapillary Retinal Nerve Fiber Layer Thickness and Visual Field Defects (2017)
  • Author(s): Yoshikawa M, Nakanishi H, Yamashiro K, Miyake M, Akagi T, Gotoh N, Ikeda HO, Suda K, Yamada H, Hasegawa T, Iida Y, Yamada R, Matsuda F, Yoshimura N; Nagahama Study Group
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 58 Issue: 5 Pages: 2510-2519
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20797
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] VCP阻害薬の臨床応用 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Journal Title: Retina Medicine Volume: ６ Pages: 17-21
• [Journal Article] 網膜動脈閉塞症に対する神経保護治療の可能性 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Journal Title: あたらしい眼科 Volume: ３４ Pages: 633-637
• [Journal Article] KUS121, a VCP modulator, attenuates ischemic retinal cell death via suppressing endoplasmic reticulum stress. (2017)
  • Author(s): Hata M, Ikeda HO, Kikkawa C, Iwai S, Muraoka Y, Hasegawa T, Kakizuka A, Yoshimura N
  • Journal Title: Sci Rep Volume: - Issue: 1 Pages: 44873-44873
  • DOI: 10.1038/srep44873
  • NAID: 120006222005
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neuoroprotective efficacies by KUS121, a VCP modulator, on animal models of retinal degeneration. (2016)
  • Author(s): Hasegawa T, Muraoka Y, Ikeda HO, Tsuruyama T, Kondo M, Terasaki H, Kakizuka A, Yoshimura N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 31184-31184
  • DOI: 10.1038/srep31184
  • NAID: 120005829364
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroprotective Effects of VCP Modulators in Mouse Models of Glaucoma. (2016)
  • Author(s): Nakano, N. et al.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 2 Issue: 4 Pages: 96-96
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00096
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 緑内障に対する新規治療法開発研究 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 121回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] Development of neuroprotective treatment using KUS for glaucoma (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 第19回大阪赤十字眼科フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 眼疾患モデルを用いた 神経保護治療研究と創薬 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 121回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 「網膜中心動脈閉塞症の薬物治療は可能か？」 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 121回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: JRPS徳島 医療講演
  • Invited
• [Presentation] 眼難治疾患に対する 新規神経保護治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 第７６回あやめ池眼科懇談会
  • Invited
• [Presentation] 眼難治疾患に対する新規神経保護治療法開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 京都眼科学会
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: JRPS滋賀 医療講演
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: JRPS神奈川 医療講演
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: JRPS東京 医療講演
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: JRPS埼玉 医療講演
  • Invited
• [Presentation] VCP ATPase阻害剤による神経保護治療開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 第4回眼科創薬研究会
  • Invited
• [Presentation] 眼難治疾患に対するVCP ATPase 阻害剤による新規神経保護治療法開発 ―基礎研究～医師主導治験― (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
  • Invited
• [Presentation] 新規神経保護治療薬KUSの開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 第37回日本眼薬理学会
  • Invited
• [Presentation] 神経保護治療研究 ー網膜中心動脈閉塞症に対する医師主導治験ー (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 27回愛知眼科フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 新規神経保護治療薬による治療法開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 71回日本臨床眼科学会
  • Invited
• [Presentation] 網膜中心動脈閉塞症に対する KUS121硝子体内投与による医師主導治験 (2017)
  • Author(s): 池田華子 村岡勇貴 畑匡侑 辻川明孝
  • Organizer: 京大眼科同窓会学会
• [Presentation] VCP ATPase 阻害剤を用いた眼難治疾患に対する新規治療法開発 (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 京都府立医科大学 眼科医局セミナー
  • Invited
• [Presentation] 失明を防ぐ ー眼の病気に対する神経保護治療研究ー (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 女子高生・車座フォーラム2017
  • Invited
• [Presentation] 失明を防ぐ ー眼の病気に対する神経保護治療研究ー (2017)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: 関西7大学フェスティバル2017
  • Invited
• [Presentation] クリスタリン網膜症の病態解明と新規治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 畑 匡侑、池田 華子、有田 誠 、辻川 明孝
  • Organizer: 7th Wakamoto Conference of Advanced Medicine of Ophthalmology in Tokyo
• [Remarks] 眼の難病クリスタリン網膜症の発症メカニズムを解明 －治療薬の有力候補発見により創薬研究の進展に期待－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180327_1.html
• [Remarks] クリスタリン網膜症の研究について記者発表を行いました
  • URL: http://www.ophthalmol.kuhp.kyoto-u.ac.jp/news_20180323.html
• [Remarks]
  • URL: https://sites.google.com/site/lipoqualityjpn/public-offering-study/1701
• [Patent(Industrial Property Rights)] クリスタリン網膜症の処置および・または予防方法 (2018)
  • Inventor(s): 畑匡侑、池田華子
  • Industrial Property Rights Holder: 畑匡侑、池田華子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] クリスタリン網膜症の処置および・または予防方法 (2017)
  • Inventor(s): 畑匡侑、池田華子
  • Industrial Property Rights Holder: 畑匡侑、池田華子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017