高比重リポ蛋白（HDL）機能を制御する脂質クオリティ

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 16H01361
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2017: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: 高比重リポタンパク（HDL） / ロイコトリエンB4 / 高比重リポ蛋白 / リポクオリティ / 低比重リポ蛋白（HDL） / 生理活性脂質メディエーター

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、様々な炎症反応・生体防御に重要な役割を担うマクロファージとHDLとの相互作用に注目した研究を行ってきた。マクロファージと、健常人HDLまたは動脈硬化症例HDLをインキュベーションさせた後、マクロファージから産生される脂質代謝物を解析した。包括的脂質代謝物解析によって、マクロファージから産生される強力な炎症性脂質LTB4は、健常人HDLを添加したときのみ低下することが明らかとなった。
次にHDL-マクロファージ相互作用を観察すると、健常人HDLはマクロファージにクラスリン依存性エンドサイトーシスによって能動的に取り込まれ、その後活性化マクロファージで増加している5-LOを分解、また炎症収束に関わる12/15-LOを活性化することで、抗炎症・炎症収束作用を持つマクロファージを誘導することが明らかとなった。一方で、動脈硬化症例においては、エクソソームを由来とするLTB4産生酵素群がHDL上に存在し、HDL自身がde novoにLTB4を産生していることを見出した。この結果、マクロファージのエンドサイトーシスが阻害され、動脈硬化症例HDLはマクロファージに取り込まれなくなり、健常人HDLに見られる抗炎症・炎症収束作用が発揮できなくなることを明らかとした。
本研究は、HDLから産生される生理活性脂質が周囲の細胞に影響を与えるという、新たな「HDL-細胞間相互作用」の存在を明らかにした。また本内容は “Novel mechanism of regulation of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway by high-density lipoprotein in macrophages”として Scientific Report誌ならびに神戸大学プレスリリースとして発表され、本領域の推進に貢献することができた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Eicosapentaenoic Acid-Enriched High-Density Lipoproteins Exhibit Anti-Atherogenic Properties. (2018)
  • Author(s): Tanaka N, Irino Y, Shinohara M, Tsuda S, Mori T, Nagao M, Oshita T, Mori K, Hara T, Toh R, Ishida T, Hirata KI.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 82 Pages: 596-601
  • NAID: 130006321869
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel mechanism of regulation of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway by high-density lipoprotein in macrophages (2017)
  • Author(s): Tsuda Shigeyasu、Shinohara Masakazu、Oshita Toshihiko、Nagao Manabu、Tanaka Nobuaki、Mori Takeshige、Hara Tetsuya、Irino Yasuhiro、Toh Ryuji、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 12989-12989
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13154-0
  • NAID: 120006373799
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-density lipoprotein protects cardiomyocytes from oxidative stress via the PI3K/mTOR signaling pathway (2017)
  • Author(s): Nagao Manabu、Toh Ryuji、Irino Yasuhiro、Nakajima Hideto、Oshita Toshihiko、Tsuda Shigeyasu、Hara Tetsuya、Shinohara Masakazu、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 7 Issue: 9 Pages: 1402-1409
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12279
  • NAID: 120006373788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Excessive intake of trans fatty acid accelerates atherosclerosis through promoting inflammation and oxidative stress in a mouse model of hyperlipidemia. (2017)
  • Author(s): Monguchi T, Hara T, Hasokawa M, Nakajima H, Mori K, Toh R, Irino Y, Ishida T, Hirata KI, Shinohara M
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NLRP3 Inflammasome Deficiency Protects Against Microbial Sepsis via Increased Lipoxin B4 Synthesis. (2017)
  • Author(s): Lee S, Nakahira K, Dalli J, Siempos II, Norris PC, Colas RA, Moon JS, Shinohara M, Hisata S, Howrylak JA, Suh GY, Ryter SW, Serhan CN, Choi AM.
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 713-726
  • DOI: 10.1164/rccm.201604-0892oc
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] G-CSF-induced sympathetic tone provokes fever and primes antimobilizing functions of neutrophils via PGE2. (2017)
  • Author(s): Kawano Y, Fukui C, Shinohara M, Wakahashi K, Ishii S, Suzuki T, Sato M, Asada N, Kawano H, Minagawa K, Sada A, Furuyashiki T, Uematsu S, Akira S, Uede T, Narumiya S, Matsui T, Katayama Y.
  • Journal Title: Blood Volume: 129 Issue: 5 Pages: 587-597
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-725754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced Impact of Cholesterol Absorption Marker on New Atherosclerotic Lesion Progression After Coronary Intervention During Statin Therapy (2017)
  • Author(s): Mori K, Ishida T, Tsuda S, Oshita T, Shinohara M, Hara T, Irino Y, Toh R, Hirata KI.
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 24 Issue: 2 Pages: 123-132
  • DOI: 10.5551/jat.32615
  • NAID: 130005306526
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 2-Aminobutyric acid modulates glutathione homeostasis in the myocardium. (2016)
  • Author(s): Irino Y, Toh R, Nagao M, Mori T, Honjo T, Shinohara M, Tsuda S, Nakajima H, Satomi-Kobayashi S, Shinke T, Tanaka H, Ishida T, Miyata O, Hirata KI.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: - Issue: 1 Pages: 36749-36749
  • DOI: 10.1038/srep36749
  • NAID: 120005898711
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脂質異常症の臨床：高HDL血症 (2016)
  • Author(s): 篠原正和・石田達郎
  • Journal Title: Medical Practice Volume: 33 Pages: 575-580
• [Journal Article] 機能性脂質・脂肪酸の多彩な生理活性と病態形成：トランス脂肪酸と血管医学 (2016)
  • Author(s): 篠原正和・石田達郎・平田健一
  • Journal Title: 血管医学 Volume: 17 Pages: 183-190
• [Presentation] Novel Mechanism of High-Density Lipoprotein to Regulate 5-Lipoxygenase/Leukotriene B4 Pathway in Macrophages. (2017)
  • Author(s): Tsuda S, Shinohara M, Okano M, Oshita T, Hara T, Irino Y, Toh R, Ishida T, and Hirata KI.
  • Organizer: The Scientific Sessions of the American Heart Association, 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] De novo leukotriene B4 production from high density lipoproteins (HDL) in recurrent cardiovascular disease patients deteriorates anti-inflammatory properties of HDL. (2017)
  • Author(s): Shigeyasu Tsuda, Masakazu Shinohara, et.al
  • Organizer: 日本循環器学会総会 2017
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] De novo leukotriene B4 production from high density lipoproteins (HDL) in recurrent cardiovascular disease patients deteriorates anti-inflammatory properties of HDL. (2016)
  • Author(s): Shigeyasu Tsuda, Masakazu Shinohara, et.al
  • Organizer: American Heart Association 2016
  • Place of Presentation: New Orleans
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HDLはマクロファージへエンドサイトーシスされることで5-LO/LTB4炎症シグナルを制御する-健常群HDLと冠動脈症例HDLとの比較 (2016)
  • Author(s): 篠原正和
  • Organizer: 第48回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] 実験医学『脂質が支えるバイオロジー』高比重リポ蛋白（HDL）機能を制御するリポクオリティ (2018)
  • Author(s): 篠原正和・平田健一
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 疫学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/pbheal/index.html
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 質量分析総合センター
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/icms/icms/index.html