リポクオリティを基軸とした新規リゾリン脂質の生理的意義の解明

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 16H01372
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 山本 圭 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 准教授 (30304504)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2017: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: ホスホリパーゼA2 / アルケニル型リゾリン脂質 / リゾホスファチジルエタノールアミン / 表皮肥厚性疾患 / プラズマローゲン / リゾリン脂質 / ホスホリパーゼＡ２ / 免疫炎症疾患 / 皮膚癌 / 骨形成 / 脂質 / 薬学 / 癌 / 生体分子 / 生理活性

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画では、表皮ケラチノサイトを活性化させ乾癬を惹起する新規生理活性脂質であるアルケニル型リゾリン脂質の側鎖および極性基の構造上の違いを「リポクオリティ」と捉え、疾患における産生と受容を総合的に精査することで、アルケニル型リゾリン脂質の動作原理の解明を目指した。以下に本年度の研究実績を示す。
１．乾癬やアトピー性皮膚炎を惹起させたマウスの角質の網羅的脂質メタボローム解析をおこなった。その結果、エタノール型リゾプラズマローゲン（P-LPE）が病態に応じた産生を示し、本脂質が表皮肥厚性疾患のバイオマーカーとなることが示唆された。さらに、好熱性放線菌から単離されたリゾプラズマローゲン特異的ホスホリパーゼD（LyPls-PLD）はP-LPEをリゾホスファチジン酸型（P-LPA）に代謝することを明らかにした。このLyPls-PLDを乾癬を惹起させたマウス耳介に外用塗布すると、耳介中のP-LPEがP-LPAに代謝され、乾癬が緩和されることを見出した（特願2017-100149）。
２．様々な病態疾患への展開
アルケニル型リゾリン脂質の全体像を捉えることを目的として、様々な病態疾患を対象としたリピドミクスを推進し、病態に応じた変化を捉えることができた。本件で得られた知見を理論基盤に今後の研究を展開していきたい。
３．分泌性ホスホリパーゼA2のうちsPLA2-IIIがリゾリン脂質の動員を介して大腸炎を増悪することを明らかにした。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Washington(米国)
• [Int'l Joint Research] CNRS(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of Washington(米国)
• [Journal Article] Preventive effect of <i>Dioscorea japonica</i> on squamous cell carcinoma of mouse skin involving down-regulation of prostaglandin E₂ synthetic pathway (2018)
  • Author(s): Tsukayama I, Toda K, Takeda Y, Mega T, Tanaka M, Kawakami Y, Takahashi Y, Kimoto M, Yamamoto K, Miki Y, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 62 Issue: 2 Pages: 139-147
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-54
  • NAID: 130006407477
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] sPLA2のリポクオリティと皮膚疾患 (2018)
  • Author(s): 山本圭
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 264 Pages: 131-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] リピドミクスが疾患の診断に使われる日も近い？ (2018)
  • Author(s): 山本圭
  • Journal Title: 臨床化学 Volume: 47 Pages: 77-78
• [Journal Article] リポクオリティを基軸とした新規リゾリン脂質の生理的意義の解明． (2018)
  • Author(s): 山本圭
  • Journal Title: 細胞 Volume: 50 Pages: 159-160
• [Journal Article] Group III phospholipase A2 promotes colitis and colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Murase, R., Taketomi, Y., Miki, Y., Nishito, Y., Saito, M., Fukami, K., Yamamoto, K., and Murakami, M.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Pages: 12261-12261
  • NAID: 120006535021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] リン脂質代謝酵素によるリポクオリティ制御と炎症・免疫． (2017)
  • Author(s): 村上誠、三木寿美、山本圭．
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 25 Pages: 290-297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] リピドミクスが紐解く新たな脂質代謝． (2017)
  • Author(s): 山本圭
  • Journal Title: 化学と生物 Volume: 55 Pages: 668-675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secreted Phospholipase A2 Specificity on Natural Membrane Phospholipids (2017)
  • Author(s): Yamamoto K, Miki Y, Sato H, Murase R, Taketomi Y, Murakami M
  • Journal Title: Methods Enzymol Volume: 583 Pages: 101-117
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2016.09.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphatidylethanolamine dynamics are required for osteoclast fusion. (2017)
  • Author(s): Irie, A., Yamamoto, K., Miki, Y., and Murakami, M.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 46715-46715
  • DOI: 10.1038/srep46715
  • NAID: 120006534988
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The new lipid mediators that modulate skin homeostasis and diseases (2016)
  • Author(s): 山本 圭
  • Journal Title: 生化学 Volume: 88 Issue: 6 Pages: 786-790
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880786
  • NAID: 40021054422
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2016-12-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Group X Secreted Phospholipase A2 Releases ω3 Polyunsaturated Fatty Acids, Suppresses Colitis, and Promotes Sperm Fertility. (2016)
  • Author(s): Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 291 Issue: 13 Pages: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.715672
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dual Roles of Group IID Phospholipase A2 in Inflammation and Cancer (2016)
  • Author(s): Miki Y, Kidoguchi Y, Sato M, Taketomi Y, Taya C, Muramatsu K, Gelb MH, Yamamoto K, Murakami M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291(30) Issue: 30 Pages: 15588-601
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.734624
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression and Function of Group IIE Phospholipase A2 in Mouse Skin (2016)
  • Author(s): Yamamoto K, Miki Y, Sato H, Nishito Y, Gelb MH, Taketomi Y, Murakami M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291(30) Issue: 30 Pages: 15602-13
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.734657
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Roles of the Secreted Phospholipase A2 Gene Family in Immunology (2016)
  • Author(s): Murakami M, Yamamoto K, Miki Y, Murase R, Sato H, Taketomi Y
  • Journal Title: Adv Immunol Volume: 132 Pages: 91-134
  • DOI: 10.1016/bs.ai.2016.05.001
  • ISBN: 9780128047972
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A plasmalogen- lysophosphatidylethanolamine produced by epidermal sPLA2 (PLA2G2F) is a novel regulator and drug target for epidermal-hyperplasic diseases. (2018)
  • Author(s): Yamamoto, K., Higashizaka, N., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • Organizer: Bioactive Lipids 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The technology of Lipidomics elucidates new lipid pathways: Discovery of new lysophospholipid as a regulator of epidermal hyperplastic diseases. (2018)
  • Author(s): Yamamoto, K.
  • Organizer: Research Conferences on Wayne state University
• [Presentation] The technology of Lipidomics elucidates new lipid pathways: Discovery of new lysophospholipid as a regulator of epidermal hyperplastic diseases. (2018)
  • Author(s): Yamamoto, K.
  • Organizer: Research Conferences on National Chiayi University.
• [Presentation] Plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine mobilized by an epidermal sPLA2 (PLA2G2F) is a novel regulator and biomarker for epidermal-hyperplasic diseases. (2017)
  • Author(s): Yamamoto, K., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences on Lysophospholipid and related Mediators.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An epidermal sPLA2 (PLA2G2F)/plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine axis is a novel drug target for epidermal-hyperplastic diseases. (2017)
  • Author(s): Yamamoto, K., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • Organizer: The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual roles of group IID phospholipase A2 in inflammation and cancer. The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases. (2017)
  • Author(s): Miki, Y., Taketomi, Y., Yamamoto, K., and Murakami, M.
  • Organizer: The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 破骨細胞における膜リン脂質の代謝動態：PEの合成・輸送・分解と膜融合． (2017)
  • Author(s): 入江敦、山本圭、三木寿美、武富芳隆、村上誠．
  • Organizer: 第59回日本脂質生化学会
• [Presentation] LC-MS/MSを用いた表皮肥厚性疾患を制御する新規生理活性脂質の同定． (2017)
  • Author(s): 山本圭、藤野翔多、三木寿美、村上誠
  • Organizer: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
• [Presentation] A unique plasmalogen pathway driven by secreted phospholipase A2 regulates skin homeostasis and disease. (2016)
  • Author(s): Murakami, M. and Yamamoto, K.
  • Organizer: The 1st International Plasmalogen Symposium.
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine is a novel regulator and biomarker for epidermal-hyperplastic diseases. (2016)
  • Author(s): Yamamoto, K., Miki, Y., Taketomi, Y., and Murakami, M.
  • Organizer: The 1st International Plasmalogen Symposium.
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IID型分泌性ホスホリパーゼA２は抗腫瘍免疫を抑制する (2016)
  • Author(s): 城戸口優、山本圭、三木寿美、村上誠
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] IID型分泌性ホスホリパーゼA２は皮膚免疫疾患を普遍的に抑制する (2016)
  • Author(s): 三木寿美、城戸口優、山本圭、村上誠
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 炎症および癌病態におけるIID型sPLA２の二面的役割 (2016)
  • Author(s): 三木寿美、城戸口優、山本圭、村上誠
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-09
• [Presentation] 皮膚の恒常性と病態における二種のsPLA２の発現と機能 (2016)
  • Author(s): 山本圭、三木寿美、佐藤弘泰、武富芳隆、村上誠
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-09
• [Presentation] マスト細胞を制御する第二のAnaphylactic sPLA２の同定 (2016)
  • Author(s): 武富芳隆、砂川アンナ、入江敦、山本圭、三木寿美、佐藤弘泰、小林哲幸、村上誠
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-09
• [Presentation] 表皮肥厚性疾患を調節する新しい生理活性脂質の発見 (2016)
  • Author(s): 山本圭、村上誠
  • Organizer: 第57回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 高知大学医学部（高知県南国市）
  • Year and Date: 2016-05-27
• [Presentation] The two secreted phospholipase A2s PLA2G2F and PLA2G2E play distinct roles in skin homeostasis and diseases. (2016)
  • Author(s): Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, M., Taketomi, Y., Lambeau, G., Gelb, M., and Murakami, M.
  • Organizer: 7th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators.
  • Place of Presentation: La Jolla, USA
  • Year and Date: 2016-05-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ウシ生乳由来リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の精製と酵素学的性質 (2016)
  • Author(s): 川井恵理佳、田中充樹、瀬来由衣、戸田圭祐、目賀拓斗、川上祐生、高橋吉孝、木本眞順美、山本圭、村上誠、山本登志子
  • Organizer: 第70回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-13
• [Presentation] 健康と病態に関わる脂質ネットワークの研究 (2016)
  • Author(s): 山本圭
  • Organizer: 第2回BRIGHTシンポジウム
  • Place of Presentation: 徳島大学薬学部講堂（徳島県徳島市）
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 表皮肥厚性疾患及び／又は表皮肥厚性症状に対する予防、改善、又は治療剤 (2017)
  • Inventor(s): 山本圭、村上誠、酒瀬川信一
  • Industrial Property Rights Holder: 徳島大学、東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017