寒冷感知センサーとして働くエピゲノム酵素によるベージュ脂肪細胞の解明

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 16H01382
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: JMJD1A / ベージュ化 / 白色脂肪組織 / 褐色脂肪組織 / エピゲノム / ベージュ脂肪細胞 / アドレナリンシグナル / ヒストン脱メチル化酵素 / 細胞記憶 / ヒストン脱メチル化 / アドレナリン刺激 / プロテインキナーゼA / シグナル感知 / 熱産生

Outline of Annual Research Achievements

白色脂肪組織は、エネルギーを脂肪として貯めることが主たる役割であるため、熱産生に関与する遺伝子は発現していない。しかし、寒冷環境が長期に持続すると、熱産生に関わる遺伝子が誘導され、寒冷環境に個体が耐えられるよう適応する。本来、細胞には「エピゲノム」というゲノムの後天的な調節機構が備わっており、エピゲノムのしくみにより細胞の種類ごとに働く遺伝子（活動中）と働かない遺伝子（休止中）が明確に決められている。脂肪を貯める機能を担う白色脂肪細胞では、通常は脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子は「休止中」で、働くことができない。では、恒温動物が長期の寒冷刺激を受けると、どのようにして遺伝子に寒冷環境に適応した体質への変化を促すのか？我々は、寒冷刺激を受けるとアドレナリン作用によってヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aがリン酸化され、寒冷刺激が持続すると必要な機能を獲得したJMJD1A がエピゲノム変化を介して「休止中」だった脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子群を「活動中」にし、遺伝子を発現させて、ベージュ化を誘導し、寒冷環境に慢性的に適応するしくみがあることを解明した。265 番目のセリン残基をリン酸化されないアラニン残基に置換した変異型 JMJD1A をもつマウスを作製し、寒さに対する適応を解析した。急激な寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷を感知できないため、通常のマウスと比べて顕著に体温が低下した。また長期の寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷刺激をエピゲノムに伝えることができないため、野生型マウスと比較して、脂肪燃焼、熱産生、そして白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制され、寒冷への適応力が低下していることが解明された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch. (2018)
  • Author(s): Yohei Abe, Yosuke Fujiwara, Hiroki Takahashi, Yoshihiro Matsumura, Tomonobu Sawada, Shuying Jiang, Ryo Nakaki, Aoi Uchida, Noriko Nagao, Makoto Naito, Shingo Kajimura, Hiroshi Kimura, Timothy F. Osborne, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Takeshi Inagaki, Juro Sakai
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1566-1566
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03868-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] KDM3A coordinates actin dynamics with intraflagellar transport to regulate cilia stability. (2017)
  • Author(s): Yeyati PL, Schiller R, Mali G, Kasioulis I, Kawamura A, Adams IR, Playfoot C, Gilbert N, van Heyningen V, Wills J, von Kriegsheim A, Finch A, Sakai J, Schofield CJ, Jackson IJ, Mill P.
  • Journal Title: J Cell Biol. Volume: 216 Issue: 4 Pages: 999-1013
  • DOI: 10.1083/jcb.201607032
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Degradation of human Lipin-1 by BTRC E3 ubiquitin ligase (2017)
  • Author(s): Ishimoto Kenji、Hayase Ayaka、Kumagai Fumiko、Kawai Megumi、Okuno Hiroko、Hino Nobumasa、Okada Yoshiaki、Kawamura Takeshi、Tanaka Toshiya、Hamakubo Takao、Sakai Juro、Kodama Tatsuhiko、Tachibana Keisuke、Doi Takefumi
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 488 Issue: 1 Pages: 159-164
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional and epigenetic control of brown and beige adipose cell fate and function. (2017)
  • Author(s): Inagaki T, Sakai J, Kajimura S.
  • Journal Title: Nat Rev Mol Cell Biol. Volume: 18 Issue: 8 Pages: 527-527
  • DOI: 10.1038/nrm.2017.72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation. (2017)
  • Author(s): Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, *Koike K.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 印刷中 Issue: 45 Pages: 6262-6271
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素による脂肪細胞の熱産生機構と糖代謝制御機構 (2018)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第52回糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの肥満、糖尿病における機能解析 (2017)
  • Author(s): 稲垣毅, 酒井寿郎
  • Organizer: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: はまぎんホール「ヴィアマーレ」（神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2017-02-11
  • Invited
• [Presentation] 脂肪細胞における代謝産物とエピゲノムによるエネルギー代謝調節 (2017)
  • Author(s): Eko F. Ariyanto, 松村欣宏, 曽我朋義, 稲垣毅, 酒井寿郎
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会 第12回トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京都)
  • Year and Date: 2017-01-17
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素のリン酸化と脱メチル化による白色脂肪細胞の褐色化機構 (2017)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第11回エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] エピゲノムを介した白色脂肪細胞分化の制御機構 (2017)
  • Author(s): 松村欣宏, 仲木竜, 稲垣毅, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • Organizer: 第35回内分泌学代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 脂肪細胞を特徴づける代謝によるエピゲノム制御 (2017)
  • Author(s): 松村欣宏, Eko Fuji Ariyanto, 曽我朋義, 酒井寿郎
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 寒冷刺激による翻訳後修飾とエピゲノム変化による脂肪細胞のベージュ化機構 (2017)
  • Author(s): 酒井寿郎, 阿部陽平, 藤原庸右, 高橋宙大, 児玉龍彦, 油谷浩幸, 松村欣宏, 稲垣毅
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] ヒストン修飾酵素による脂肪細胞制御 (2016)
  • Author(s): 稲垣毅, 阿部陽平, Rozqie Royhan, 松村欣宏, 岩崎聡, 梶村真吾, 田中十志也, 児玉龍彦, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府・京都市)
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html