末梢循環障害に伴う末梢温低下による不快な異常感覚におけるTRPA1の役割の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme |
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| Project/Area Number |
16H01386
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | 温度生物学 / 末梢循環障害 / 末梢神経障害 / TRPA1 / しびれ / 冷過敏応答 / 末梢温 / 糖尿病性神経障害 / 薬理学 / 異常感覚 / 冷感受性 / 末梢温低下 / オキサリプラチン / プロリン水酸化酵素 / TRP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに、白金系抗がん剤オキサリプラチンによって生じる急性冷過敏応答には、オキサリプラチン代謝物oxalateによるプロリン水酸化酵素（PHD）の抑制とそれに引き続くTRPA1プロリン残基の水酸化抑制により、活性酸素種（ROS）に対してTRPA1が過敏化することが原因であることを明らかにしていたが、本研究では高濃度のオキサリプラチンがPHD抑制を介さず、ミトコンドリアから過剰に産生されるROSにより、TRPA1 N末端のシステイン残基の酸化修飾を介してTRPA1を刺激していることを明らかにした。また、低濃度オキサリプラチンによりTRPA1が過敏化すると、冷刺激によるミトコンドリアからの微量なROSをも感知できるようになり、間接的な冷感受性を示すことを明らかにした。
また、末梢循環障害動物モデルとして、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデル、大腿動脈結紮による後肢虚血モデル、オキサリプラチン長期反復投与による末梢神経障害モデルを作成し、いずれも後肢血流量が低下するとともに冷過敏応答および触過敏応答が認められることを確認した。糖尿病性神経障害モデルあるいは後肢虚血モデルで認められるTRPA1を介した冷過敏応答およびTRPA1アゴニストの足底内投与による疼痛様行動の増強は（いずれも昨年度の成果）、血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害薬の単回投与に抑制されるが、触過敏応答に影響は認められないことを明らかにした。これらの結果から、末梢循環障害時の冷過敏応答には、低酸素負荷に付加によるPHD抑制を介したTRPA1過敏化が関与すると考えられた。一方、糖尿病性神経障害モデルの後期で認められる触刺激や電気刺激に対する鈍麻、表皮内神経線維の退縮は、TRPA1遺伝子欠損でも影響は認められず、末梢神経障害の進行に対するTRPA1の関与は少ないと考えられた。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(42 results)
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[Journal Article] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS.2016
Author(s)
Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 12840-12840
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice2016
Author(s)
So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Mori Y, Nakagawa T, Matsubara K, Kaneko S
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Issue: 1
Pages: 23261-23261
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 to reactive oxygen species causes painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice2016
Author(s)
Nakagawa T, So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Matsubara K, Mori Y, Kaneko S
Organizer
16th World Congress on Pain
Place of Presentation
横浜市
Year and Date
2016-09-26
Related Report
Int'l Joint Research
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