末梢循環障害に伴う末梢温低下による不快な異常感覚におけるTRPA1の役割の解析

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 16H01386
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 温度生物学 / 末梢循環障害 / 末梢神経障害 / TRPA1 / しびれ / 冷過敏応答 / 末梢温 / 糖尿病性神経障害 / 薬理学 / 異常感覚 / 冷感受性 / 末梢温低下 / オキサリプラチン / プロリン水酸化酵素 / TRP1

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、白金系抗がん剤オキサリプラチンによって生じる急性冷過敏応答には、オキサリプラチン代謝物oxalateによるプロリン水酸化酵素（PHD）の抑制とそれに引き続くTRPA1プロリン残基の水酸化抑制により、活性酸素種（ROS）に対してTRPA1が過敏化することが原因であることを明らかにしていたが、本研究では高濃度のオキサリプラチンがPHD抑制を介さず、ミトコンドリアから過剰に産生されるROSにより、TRPA1 N末端のシステイン残基の酸化修飾を介してTRPA1を刺激していることを明らかにした。また、低濃度オキサリプラチンによりTRPA1が過敏化すると、冷刺激によるミトコンドリアからの微量なROSをも感知できるようになり、間接的な冷感受性を示すことを明らかにした。
また、末梢循環障害動物モデルとして、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデル、大腿動脈結紮による後肢虚血モデル、オキサリプラチン長期反復投与による末梢神経障害モデルを作成し、いずれも後肢血流量が低下するとともに冷過敏応答および触過敏応答が認められることを確認した。糖尿病性神経障害モデルあるいは後肢虚血モデルで認められるTRPA1を介した冷過敏応答およびTRPA1アゴニストの足底内投与による疼痛様行動の増強は（いずれも昨年度の成果）、血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害薬の単回投与に抑制されるが、触過敏応答に影響は認められないことを明らかにした。これらの結果から、末梢循環障害時の冷過敏応答には、低酸素負荷に付加によるPHD抑制を介したTRPA1過敏化が関与すると考えられた。一方、糖尿病性神経障害モデルの後期で認められる触刺激や電気刺激に対する鈍麻、表皮内神経線維の退縮は、TRPA1遺伝子欠損でも影響は認められず、末梢神経障害の進行に対するTRPA1の関与は少ないと考えられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TRPチャネルと慢性痛 (2018)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 基礎老化研究 Volume: 42 Pages: 21-27
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of Cryotherapy on Objective and Subjective Symptoms of Paclitaxel-Induced Neuropathy: Prospective Self-Controlled Trial (2017)
  • Author(s): Hanai A、Ishiguro H、Sozu T、Tsuda M、Yano I、Nakagawa T、Imai S、Hamabe Y、Toi M、Arai H、Tsuboyama T
  • Journal Title: JNCI: Journal of the National Cancer Institute Volume: 110 Issue: 2 Pages: 141-148
  • DOI: 10.1093/jnci/djx178
  • NAID: 120006353851
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Colchicine alleviates acute postoperative pain but delays wound repair in mice: Roles of neutrophils and macrophages (2017)
  • Author(s): Sukeishi Asami、Isami Koichi、Hiyama Haruka、Imai Satoshi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 13 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1177/1744806917743680
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathophysiological Role of Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in a Mouse Long-Lasting Cystitis Model Induced by an Intravesical Injection of Hydrogen Peroxide (2017)
  • Author(s): Oyama Shohei、Dogishi Koji、Kodera Mizuki、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Frontiers in Physiology Volume: 8 Pages: 877-877
  • DOI: 10.3389/fphys.2017.00877
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distinct Mechanism of Cysteine Oxidation-Dependent Activation and Cold Sensitization of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 Channel by High and Low Oxaliplatin (2017)
  • Author(s): Miyake Takahito、Nakamura Saki、Meng Zhao、Hamano Satoshi、Inoue Keisuke、Numata Tomohiro、Takahashi Nobuaki、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Mori Yasuo、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • Journal Title: Frontiers in Physiology Volume: 8 Pages: 878-878
  • DOI: 10.3389/fphys.2017.00878
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Taxanes and platinum derivatives impair Schwann cells via distinct mechanisms (2017)
  • Author(s): Imai Satoshi、Koyanagi Madoka、Azimi Ziauddin、Nakazato Yui、Matsumoto Mayuna、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Wakatsuki Shuji、Araki Toshiyuki、Kaneko Shuji、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 5947-5947
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05784-1
  • NAID: 120006463761
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy (2017)
  • Author(s): Nakagawa T, Kaneko S
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 40 Issue: 7 Pages: 947-953
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00243
  • NAID: 130006846432
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPA1の冷感受性獲得機構 ～冷たさを痛いと感じるメカニズム～ (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 262 Pages: 307-308
• [Journal Article] 「しびれ」発症の分子メカニズム (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 260 Pages: 311-312
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate induces Ca2+ signaling and CXCL1 release via TRPC6 channel in astrocytes. (2017)
  • Author(s): Shirakawa H, Katsumoto R, Iida S, Miyake T, Higuchi T, Nagashima T, Nagayasu K, Nakagawa T, Kaneko S
  • Journal Title: Glia Volume: 65 Issue: 6 Pages: 1005-1016
  • DOI: 10.1002/glia.23141
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of transient receptor potential ankyrin 1 in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (2017)
  • Author(s): Nakagawa T, Kaneko S
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: in press
  • NAID: 130006846432
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 「しびれ」発症の分子メカニズム」 (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 260 Pages: 311-312
• [Journal Article] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS. (2016)
  • Author(s): Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 12840-12840
  • DOI: 10.1038/ncomms12840
  • NAID: 120005842688
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice (2016)
  • Author(s): So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Mori Y, Nakagawa T, Matsubara K, Kaneko S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 23261-23261
  • DOI: 10.1038/srep23261
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 末梢神経障害および末梢血流障害によるしびれとTRPA1 (2016)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 生化学 Volume: 88 Pages: 237-239
  • NAID: 40020843410
• [Presentation] Unveiled cold sensitivity of TRPA1 by the prolyl hydroxylation inhibition-induced sensitization to ROS (2018)
  • Author(s): 中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第95回日本生理学会大会
• [Presentation] TRPA1を介した冷過敏化機構としびれ (2017)
  • Author(s): 中川貴之、三宅崇仁、金子周司
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎市
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] オキサリプラチンによるヒトTRPA1の冷感受性制御機構 (2017)
  • Author(s): 三宅崇仁、中村彩希、趙萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎市
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] オキサリプラチン誘発性冷刺激過敏応答におけるTRPA1の関与 (2017)
  • Author(s): 三宅崇仁、中村彩希、趙萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 痛み研究会2016 痛みの理解を目指した先端的アプローチ
  • Place of Presentation: 岡崎市
  • Year and Date: 2017-01-30
• [Presentation] TRPA1チャネルによる感覚神経の冷感受性機構と痛み・しびれ (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 抗がん剤誘発末梢神経障害のバイオマーカー同定とドラッグ・リポジショニングによる新規治療法確立の試み (2017)
  • Author(s): 今井哲司、松原和夫、中川貴之
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] シュワン細胞由来galectin-3のパクリタキセル誘発末梢神経障害におけるバイオマーカーとしての有用性 (2017)
  • Author(s): 松本真有奈、今井哲司、小柳円花、中里唯、荻原孝史、金子周司、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 末梢血流障害モデルマウスにおけるしびれの病態解析 (2017)
  • Author(s): 矢野佑一、緋山 遥、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] １型糖尿病モデルで生じる感覚異常に対する血流障害およびTRPA1の関与 (2017)
  • Author(s): 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] 培養シュワン細胞におけるパクリタキセル誘発傷害に対するノイロトロピンの保護作用 (2017)
  • Author(s): 楊秋斌、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] 糖尿病性神経障害モデルでの感覚異常と血流障害およびTRPA1の関与 (2017)
  • Author(s): 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第39回日本疼痛学会
• [Presentation] Direct impairment of Schwann cells by taxanes and platinum derivatives is associated with etiologic mechanisms underlying chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2017)
  • Author(s): Koyanagi M, Imai S, Nakazato Y, Matsumoto M, Ogihara T, Nakagawa T, Matsubara K
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] しびれの発症機構の解析と新たな治療戦略 ～しびれ発症機構からみた選択的治療薬の医療安全について～ (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第3回静岡県東部しびれ研究会
  • Place of Presentation: 沼津市
  • Invited
• [Presentation] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 to reactive oxygen species causes painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice (2016)
  • Author(s): Nakagawa T, So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Matsubara K, Mori Y, Kaneko S
  • Organizer: 16th World Congress on Pain
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Relief from prolyl hydroxylation by oxaliplatin allows TRPA1 to sense noxious cold via transduction of reactive oxygen apecies aignaling (2016)
  • Author(s): Miyake T, Nakamura S, So K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • Organizer: 16th World Congress on Pain
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 白金系およびタキサン系抗がん剤による末梢神経障害の発症機構と新たな治療戦略 (2016)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • Organizer: 第26回日本医療薬学会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] プロリン水酸化によるTRPA1チャネルの冷感受性制御機構 (2016)
  • Author(s): 三宅崇仁、中村彩希、趙 萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 生体の応答多様性に関わるTRPチャネルからのメッセージ 「TRPs and SOCs ～脂質シグナルのアクセプター～」
  • Place of Presentation: 岡崎市
  • Year and Date: 2016-06-02
• [Presentation] 抗がん剤誘発末梢神経障害の発症機構と新たな治療戦略 (2016)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 北陸Oncology Pharmacist研究会第6回学術講演会
  • Place of Presentation: 金沢市
  • Invited
• [Presentation] 白金製剤オキサリプラチンによる末梢神経障害時の血流障害を介したTRPA1過敏化機構 (2016)
  • Author(s): 鄭 有奈、宗可奈子、三宅崇仁、中川俊作、大村友博、米澤 淳、今井哲司、中川貴之、金子周司、松原和夫
  • Organizer: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 京都市
• [Presentation] 糖尿病性神経障害モデルにおける感覚異常の病態解析とTRPA1の関与 (2016)
  • Author(s): 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] プロリン水酸化によるTRPA1の冷感受性制御機構 (2016)
  • Author(s): 三宅崇仁、中村彩希、趙 萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第3回包括的緩和医療科学学術研究会/第4回Tokyo疼痛緩和次世代研究会合同研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] Neurobiology of TRP Channels, 2nd edition (2017)
  • Author(s): Sawamura S, Shirakawa H, Nakagawa T, Mori Y, Kaneko S
  • Total Pages: 27
  • Publisher: CRC press
  • ISBN: 9781315152837
• [Book] 動物/疾患モデルの作成技術・病態解析・評価手法 (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Total Pages: 14
  • Publisher: 技術情報協会
• [Book] 脳内環境辞典 (2017)
  • Author(s): 中川貴之
  • Total Pages: 2
  • Publisher: メディカル ドゥ
• [Remarks] 中川貴之のページ
  • URL: http://clinical.pharm.kyoto-u.ac.jp
• [Remarks] 中川貴之のぺージ
  • URL: http://clinical.pharm.kyoto-u.ac.jp
• [Remarks] 人はなぜ「冷たい」を「痛い」と感じるのか ―活性酸素と痛みセンサーTRPA1がカギを握る―
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2016/160915_1.html