温度変化による生体機能の変化に寄与するプロリン異性化酵素Pin1の役割

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 16H01392
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 糖尿病 / 肥満 / 熱産生 / 脂肪細胞 / Pin1 / ＰＲＤＭ１６ / PRDM16 / メタボリックシンドローム / 基礎代謝

Outline of Annual Research Achievements

肥満や過栄養の状態では、脂肪細胞からの熱産生が低下し、基礎代謝が下がることで、一層、肥満が助長されるという悪循環が生じることが知られている。肥満の成因は、食事で摂取したカロリー量だけではなく、個人個人の基礎代謝の高低も大きく影響している。基礎代謝には体内からの熱産生が大きく関与するが、その熱産生を担うUCP-1を有するのは、脂肪細胞の内、褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞である。今まで、肥満に伴って、脂肪細胞からの熱産生が低下するメカニズムは解明されていなかった。
脂肪細胞からの熱産生を担うUCP-1の発現上昇は転写共役因子であるPRMD16が重要な役割を担っている。我々は、高脂肪食負荷等による過栄養状態の脂肪において、Pin1と名付けられたプロリン異性化酵素の発現が顕著に増加することを見出した。増加したPin1は細胞内の転写共役因子PRDM16に結合して分解を誘導することで、熱産生に関与するUCP-1の発現が抑えられることが明らかとなった。この機序によって、基礎代謝低下により、肥満や脂肪肝の憎悪が助長される。実際、Pin1遺伝子を脂肪細胞で特異的に欠損させたマウス（Pin1 KOマウス）は、通常食では体重に差を生じないが、高栄養の食事を与えても肥満や脂肪肝を発症しないことを見出した。また、Pin1 KOマウスは、４℃の低温下に２４時間おいても、体温が低下しにくいことが判明した。本研究の成果により、過剰なPin1の機能を阻害し、基礎代謝の増加を導くことによって、肥満や糖尿病等の生活習慣病の改善に応用できる可能性が示唆された。

Research Progress Status

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation. (2019)
  • Author(s): Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Pages: 1637-1648
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 26 Pages: 3221-3230
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • Author(s): Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • Author(s): Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • Journal Title: Curr Med Chem Volume: 2018 Pages: 2174-2174
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • Author(s): Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 33871-33883
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination (2017)
  • Author(s): Fukushima, T., Yoshihara, H., Furuta, H., Hakuno, F., Saeki, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., Komada, M., Takahashi, SI.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 484 Pages: 522-528
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice. (2017)
  • Author(s): Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Yamazaki, H., Kaneko, S., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Kushiyama, A., Tokunaga, F., Asano, T., Sakoda, H.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 18 Pages: 326-326
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of uric acid metabolism-related inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome components such as atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis (2016)
  • Author(s): Kushiyama, A., Nakatasu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Mori, K., Ueda, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., and Asano, T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 2016 Pages: 8603164-8603164
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of Resistin-like molecule beta in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice (2016)
  • Author(s): Okubo H., Kushiyama, A., Sakoda, H., Nakatsu, Y., Iizuka, M., Taki, N., Fujishiro, M., Fukushima, T., Kamata, H., Nagamachi, A., Inaba, T., Nishimura, F., Katagiri, H., Asahara, T., Yoshida, Y., Chonan, O., Encinas, J., and Asano, T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 20157-20157
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Inoue, Y., Mori, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-17A synergistically enhances TNFα-induced IL-6 and CCL20 production in 3T3-L1 adipocytes. (2016)
  • Author(s): Shinjo, T., Iwashita, M., Yamashita, A., Sano, T., Tsuruta, M., Matsunaga, H., Sanui, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 477 Pages: 241-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • Author(s): 井上 賢紀，中津 祐介，松永 泰花，井上 賢紀，中津 祐介，松永 泰花，山本屋 武，上田 晃嗣， 井上 由貴，櫛山 暁史，浅野知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] マクロファージ由来キサンチン酸化還元酵素の代謝・熱産生への関与 (2018)
  • Author(s): 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • Author(s): 藤城 緑，櫛山 暁史，山口 賢，渡邉健太郎，江頭富士子， 岡本真由美，村瀬 貴代，中村 敬志，山本屋 武，中津 祐介， 浅野知一郎，石原 寿光
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Trk-fused gene (TFG) の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • Author(s): 山本屋 武，中津 祐介，上田 晃嗣，井上 賢紀，迫田 秀之， 藤城 緑，櫛山 暁史，石原 寿光，浅野知一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Pin1を介した熱産生調節機構及び肥満との関係解明 (2016)
  • Author(s): 松永 泰花、中津 祐介、櫛山 暁史、菊池 貴子、山本屋 武、鎌田 英明、浅野 知一郎
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] Trk-fused gene（TFG）の膵β細胞における役割の解明 (2016)
  • Author(s): 山本屋 武、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、浅野 知一郎、櫛山 暁史
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）による脂肪量減少効果と抗炎症効果 (2016)
  • Author(s): 山崎 広貴、櫛山 暁史、迫田 秀之、藤城 緑、山本屋 武、菊池 貴子、金子 直、浅野 知一郎
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • Author(s): 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] 肝外キサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への関与 (2016)
  • Author(s): 櫛山 暁史、菊池 貴子、山崎 広貴、迫田 秀之、藤城 緑、浅野 知一郎、岩本 安彦
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20