胚性幹細胞の機能を支えるH3K9me2染色体構造

• Project Area: Chromosome Orchestration System
• Project/Area Number: 16H01409
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 立花 誠 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (80303915)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2016: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: エピゲノム / ヒストン / H3K9 / 胚性幹細胞 / 染色体OS / ヒストン修飾

Outline of Annual Research Achievements

発生段階特異的な遺伝子の発現には、特異的なDNA配列に結合して機能を発揮している転写因子が重要な機能を担っている。これに加え、鋳型のとなるクロマチンの構造の変換、すなわちDNAのメチル化修飾やヒストンの化学修飾といわれるエピゲノム制御も、遺伝子発現の制御に中心的な役割を担っている。ヒストンH3の9番目のリジン残基（H3K9）のメチル化修飾は、遺伝子発現が抑制されたヘテロクロマチンに多く集積しているエピジェネティックマークである。本研究の目的は、マウスの胚性幹細胞（ES細胞）において、H3K9のメチル化がどのような染色体部分に集積しているのか、そのH3K9メチル化の多寡を制御する機構はどのようなものか、さらにH3K9メチル化の分布の違いはどのような生物学的意義を有するのか、この3点を明らかにする研究を進めた。これまで以下のことを明らかにした。
1. ES細胞のH3K9メチル化修飾は、遺伝子密度が低い染色体部分に多く集積していた。そしてこれとは逆に、遺伝子密度が高い染色体部分にはH3K9のメチル化が少ないとこが分かった。
2. H3K9のメチル化が低い染色体部分には、H3K9脱メチル化酵素であるJmjd1aとJmjd1bが多く集積していた。この酵素の作用によって遺伝子密度の高い部分のH3K9の低メチル化状態が作られていることが明らかになった。
3. 遺伝子改変によってJmjd1aとJmjd1bを条件的に欠損させるようなES細胞を樹立した。この細胞を解析した結果、Jmjd1a/Jmjd1bを除去するとES細胞は速やかに増殖を停止することが明らかになった。よって、遺伝子密度の高い染色体におけるH3K9の低メチル化状態はES細胞の維持を担保していることが明らかになった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Kansas Medical Center(米国)
• [Journal Article] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation (2017)
  • Author(s): Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, *Koike K.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36 Issue: 45 Pages: 6262
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/6e988b35-9fac-44f0-a069-e1f9919e7bef
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential roles of G9a in cell proliferation and differentiation during tooth development. (2017)
  • Author(s): Taichi Kamiunten, Hisashi Ideno, Akemi Shimada, Yoshinori Arai, Tatsuo Terashima, Yasuhiro Tomooka, Yoshii Nakamura, Kazuhisa Nakashima, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Takchibana, Akira Nifuji
  • Journal Title: Experimental ell Research Volume: 357 Issue: 2 Pages: 202-210
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.05.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A HIF-KDM3A-MMP12 regulatory circuit ensures trophoblast plasticity and placental adaptations to hypoxia (2016)
  • Author(s): Chakraborty D, Cui W, Rosario GX, Scott RL, Dhakal P, Renaud SJ, Tachibana M, Rumi MAK, Mason CW, Krieg A, *Soares MJ
  • Journal Title: PNAS Volume: 113 Issue: 46
  • DOI: 10.1073/pnas.1612626113
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PRDM14 drives OCT-3/4 recruitment via active demethylation in the transition from primed to naive pluripotency (2016)
  • Author(s): Okashita N, Suwa Y, Nishimura O, Sakashita N, Kadota, Nagamatsu G, Kawaguchi M, Kashida H, Nakajima A, Tachibana M, *Seki Y
  • Journal Title: Stem Cell Rep Volume: 7 Issue: 6 Pages: 1072-1086
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.10.007
  • NAID: 120007037462
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pericentric H3K9me3 formation by HP1 interaction-defective histone methyltransferase Suv39h1 (2016)
  • Author(s): Muramatsu D, Kimura H, Kuboshita K, Tachibana M, *Shinkai Y
  • Journal Title: Cell Struct. Funct. Volume: 41 Pages: 145-152
  • NAID: 130005179827
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetics of Sex Determination in Mammals Tachibana M. (2016)
  • Author(s): Tachibana M.
  • Journal Title: Reproductive Medicine and Biology Volume: 15 Issue: 2 Pages: 59-67
  • DOI: 10.1007/s12522-015-0223-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エピジェネティック制御によるほ乳類のオス化の仕組み (2017)
  • Author(s): 立花誠
  • Organizer: New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所(東京都港区)
  • Invited
• [Presentation] Role of H3K9 methylation and demethylation enzymes in mouse development (2017)
  • Author(s): Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • Organizer: 11th International Symposium of The Institute Network, Frontiers in Biomedical Sciences
  • Place of Presentation: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] H3K9メチル化の動的変動によるほ乳類の発生・分化制御 (2016)
  • Author(s): 立花誠
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会シンポジウム「発生・老化・疾患をつかさどるクロマチンイベント」
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Invited
• [Presentation] マウス性決定のエピジェネティックな制御機構 (2016)
  • Author(s): 立花誠
  • Organizer: 日本遺伝学会第88回大会シンポジウム「エピジェネティクスの広がり」
  • Place of Presentation: 日本大学国際関係学部（静岡県・三島市）
  • Invited
• [Presentation] Regulation of germ cell development by histone demethylation (2016)
  • Author(s): Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • Organizer: 第1回次世代生命科学の研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
• [Presentation] H3K9脱メチル化酵素Jmjd1aとJmjd1bによる雄性生殖細胞の発生制御 (2016)
  • Author(s): 黒木 俊介, 立花 誠
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
• [Book] エピジェネティクス実験スタンダード (2017)
  • Author(s): 立花誠
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所エピゲノム動態学分野
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所 エピゲノム動態学分野 ホームページ
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/