ストレスによる次世代でのテロメア短縮

• Project Area: Chromosome Orchestration System
• Project/Area Number: 16H01413
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 石井 俊輔 国立研究開発法人理化学研究所, 眞貝細胞記憶研究室, 研究員 (00124785)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2017: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: テロメア / ストレス / 次世代 / 遺伝 / 精子

Outline of Annual Research Achievements

テロメアは染色体末端に位置するTTAGGG（ほ乳類の場合）の反復配列で、染色体末端を保護する役割を持つ。またテロメアの長さは細胞分裂毎に短くなり、老化を測定する時計の役割を果たすと考えられている。一方ヒトの疫学調査結果から、精神ストレスを受けるとテロメアの長さが短くなることが示唆されており、またテロメアの長さが次世代に遺伝することも示唆されている。しかしストレスによるテロメア短縮のメカニズム、テロメアの長さが世代を超えて遺伝するメカニズムは全く分かっていない。
様々な精神ストレスにより抹消組織でTNF-αなどの炎症性サイトカインが誘導されることが知られている。私達は最近、ストレス応答性のクロマチン構造制御因子ATF7がテロメラーゼ（TERT）と結合し、テロメア上のKu複合体を介して、テロメアに結合すること、そして精神ストレスで誘導される炎症生サイトカインTNF-αによりATF7がリン酸化されると、ATF7とTERTがテロメアから遊離し、テロメアが短くなることを明らかにした（NAR, 2018）。また私達は精細胞でのストレスによるテロメア短縮がそのまま次世代に遺伝するのではなく、TNF-αがATF7のリン酸化を介してサブテロメア領域のヘテロクロマチン構造を壊し、その領域からの転写誘導により増加したTERRA（Telomere repeat-containing RNA）が、精子を経て受精卵に伝達され、それにより次世代組織でテロメア短縮が生じることを明らかにした。このように染色体構造の維持に重要なテロメアの長さは、世代を超えて精神ストレスの影響を受けることが明らかにされた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ストラスブール大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] ストラスブルグ大学(フランス)
• [Journal Article] ATF7 mediates TNF-α-induced telomere shortening. (2018)
  • Author(s): Maekawa T et al.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 46 Issue: 9 Pages: 4561-4602
  • DOI: 10.1093/nar/gky155
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Decreased brain pH as a shared endophenotype of psychiatric disorders. (2018)
  • Author(s): Hagihara H et al.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 43 Issue: 3 Pages: 459-468
  • DOI: 10.1038/npp.2017.167
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural analyses of the nucleosome complexes with human testis-specific histone variants, hTh2a and hTh2b. (2017)
  • Author(s): Padavattan S et al.
  • Journal Title: Biophys. Chem. Volume: 221 Pages: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.013
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The transcription factor ATF7 mediates in vitro fertilization-induced gene expression changes in mouse liver. (2017)
  • Author(s): Liu Y et al.
  • Journal Title: FEBS Open Bio. Volume: 7 Pages: 1598-1610
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immature morphological properties in subcellular-scale structures in the dentate gyrus of Schnurri-2 knockout mice: a model for schizophrenia and intellectual disability. (2017)
  • Author(s): Nakao A et al.
  • Journal Title: Mol. Brain Volume: 10 Issue: 1 Pages: 60-67
  • DOI: 10.1186/s13041-017-0339-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATF7 ablation prevents diet-induced obesity and insulin resistance. (2016)
  • Author(s): Liu Y et al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 478 Issue: 2 Pages: 696-702
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Innate immune memory in macrophages via ATF7-dependent epigenetic changes. (2017)
  • Author(s): Ishii S
  • Organizer: Conference on Innate Immune Memory,
  • Place of Presentation: ケンブリッジ、英国
  • Year and Date: 2017-03-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Analysis for trans-generational inheritance of epigenetic change induced by pathogen infection via ATF7. (2017)
  • Author(s): Yoshida K and Ishii S
  • Organizer: Conference on Innate Immune Memory
  • Place of Presentation: ケンブリッジ、英国
  • Year and Date: 2017-03-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 精子を介したエピゲノム情報の伝達 (2017)
  • Author(s): 石井俊輔
  • Organizer: ワークショップ「染色体研究の最前線」
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2017-01-16
  • Invited
• [Presentation] Innate immune memory in macrophages via ATF7-dependent epigenetic changes. (2017)
  • Author(s): Shunsuke Ishii
  • Organizer: Conference on Innate Immune Memory
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of ATF2 family of transcription factors in epigenetic changesinduced by environmental factors. (2017)
  • Author(s): Shunsuke Ishii
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of Japanese Society of Developmental Biology
  • Invited
• [Presentation] 環境ストレスによるエピゲノム変化の遺伝メカニズム (2017)
  • Author(s): 石井俊輔
  • Organizer: 第44回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] 環境要因によるエピゲノム変化の世代を超えた遺伝 (2017)
  • Author(s): 石井俊輔
  • Organizer: 第62回日本生殖医学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] ストレスによるエピゲノム変化とその遺伝 (2017)
  • Author(s): 石井俊輔
  • Organizer: 第14回レドックスライフイノベーションシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 環境要因によるエピゲノム変化の世代を超えた遺伝 (2016)
  • Author(s): 石井俊輔
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2016-05-19
  • Invited
• [Presentation] 低タンパク質餌によるエピゲノム変化の世代を超えた遺伝 (2016)
  • Author(s): 吉田圭介、石井俊輔
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Remarks] 石井分子遺伝学研究室
  • URL: http://rtcweb.rtc.riken.jp/lab/mg/mg.html