遺伝子改変技術確立に基づき作製したOXTR遺伝子KOハタネズミによる共感性解析

• Project Area: Empathic system
• Project/Area Number: 16H01480
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 西森 克彦 東北大学, 農学研究科, 教授 (10164609)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2017: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2016: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 共感性 / 平原ハタネズミ / Microtus ochrogaster / オキシトシン受容体 / 側坐核 / 向社会行動 / Consolation Behavior / オキシトシン / 共感性行動 / 向社会性行動 / 慰め行動 / バソプレッシン受容体V1aR / CRISPR/Cas9 / Prairie Vole

Outline of Annual Research Achievements

平原ハタネズミの生殖工学的な医術開発を背景に、CRISPR/Cas9法を利用して、世界で始めてOXTR遺伝子KOハタネズミ（平原ハタネズミ：OXTR(+/-)）作製に成功した。得られたヘテロ型OXTR遺伝子KOハタネズミより雄ホモ型OXTR遺伝子KOハタネズミ（OXTR(-/-)）を得て、ヒト不安・強迫性障害が同障害の動物モデルで反映されるとされるガラス玉覆い隠し試験を行った結果、OXTR遺伝子KOハタネズミは顕著な異常を見せた。薬剤誘導型（VPA処理）や遺伝子変異型（NL3R451C、Shank3（-/-）等）のASDモデルマウスで見いだされる社会記憶試験（Three chamber test）をOXTR(-/-)平原ハタネズミに初めて適用したところ、やはり明瞭な社会記憶障害が確認された。これらの結果についてはHorie, K., Iet al. (2018) Hormones and Behavior. (In press)に詳細を報告した。引き続き、Electrical foot shockを与えた雌に対するペア雄の共感性についても、明瞭な異常をOXTR KO平原ハタネズミ雄で確認出来た。共感性異常の解析については、別に作成したOXTR-IRES-Cre平原ハタネズミをマウスと比較解析し、前帯状皮質(anterior cingulate cortex)から側坐核(Nucleus accumbens)に投射する新たな特異的OXTR発現性ニューロンの存在を見いだした。
本研究の推進により、高度な向社会行動にの神経基盤解析に平原ハタネズミが適切である証左を得た。向社会性が損なわれるASD（自閉症スペクトラム障害）での障害神経回路解析や、抗ASD性の治療薬候補などの薬理解析に最適と予想される遺伝子変換平原ハタネズミの実験例を示すことに成功した。

Research Progress Status

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Emory University/Northwestern University/Louisiana State University(米国)
• [Int'l Joint Research] Emory University(米国)
• [Journal Article] Melanin concentrating hormone modulates oxytocin-mediated marble burying. (2018)
  • Author(s): Nayna, M., Sanathara, N.M., Garau, C., Alachkar, A., Wang, L., Wang, Z., Nishimori, K., Xu, X. and Civelli, O.
  • Journal Title: J.Neuropharmacology Volume: 128 Pages: 22-32
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.09.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oxytocin Signaling in the Lateral Septum Prevents Social Fear during Lactation. (2018)
  • Author(s): Menon, R., Grund, T., Zoicas, I., Althammer, F., Fiedler, D., Biermeier, V., Bosch, O. J., Hiraoka, Y., Nishimori, K., Eliava, M., Grinevich, V., & Neumann I. D.
  • Journal Title: Current Biology Volume: 28 Issue: 7 Pages: 1066-1078.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.02.044
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The anorexigenic neural pathways of oxytocin and clinical implication (2018)
  • Author(s): Maejima Y, Yokota S, Nishimori K, Shimomura K
  • Journal Title: Neuroendocrinology Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 91-104
  • DOI: 10.1159/000489263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxytocin receptor is regulated by Peg3 (2018)
  • Author(s): Frey Wesley D.、Sharma Kaustubh、Cain Terri L.、Nishimori Katsuhiko、Teruyama Ryoichi、Kim Joomyeong
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 8 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202476
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oxytocin receptor signaling contributes to olfactory avoidance behavior induced by an unpleasant odorant (2018)
  • Author(s): Osada K, Ohta T, Takai R, Miyazono S, Kashiwayanagi M, Hidema S, Nishimori K
  • Journal Title: Biology Open Volume: 7 Pages: 9-9
  • DOI: 10.1242/bio.029140
  • NAID: 120006541973
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oxytocin receptor knockout prairie voles generated by CRISPR/Cas9 editing show reduced preference for social novelty and exaggerated repetitive behaviors. (2018)
  • Author(s): Horie K, Inoue K, Suzuki S, Adachi S, Yada S, Hirayama T, Hidema S, Young LJ, Nishimori K.
  • Journal Title: Horm Behav. Volume: 18 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2018.10.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oxytocin stimulates hippocampal neurogenesis via oxytocin receptor expressed in CA3 pyramidal neurons (2017)
  • Author(s): in, Y.-T., Chen, C.-C., Huang, C.-C., Nishimori, K., & Hsu, K.-S.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00675-5
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chick derived induced pluripotent stem cells by the poly-cistronic transposon with enhanced transcriptional activity. (2017)
  • Author(s): Katayama M, Hirayama T, Tani T, Nishimori K, Onuma M, Fukuda T.
  • Journal Title: J Cell Physiol Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 990-1004
  • DOI: 10.1002/jcp.25947
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oxytocin-Oxytocin Receptor Systems Facilitate Social Defeat Posture in Male Mice (2017)
  • Author(s): Nasanbuyan Naranbat、Yoshida Masahide、Takayanagi Yuki、Inutsuka Ayumu、Nishimori Katsuhiko、Yamanaka Akihiro、Onaka Tatsushi
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 159 Issue: 2 Pages: 763-775
  • DOI: 10.1210/en.2017-00606
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] アルコール摂取による有害効果への内在性Oxytocin系の抑制作用について (2019)
  • Author(s): 大塚彩乃、日出間 志寿、西森克彦
  • Organizer: 2019年日本農芸化学会大会
• [Presentation] 高脂肪食摂取マウスにおける社会記憶の低下と末梢オキシトシン投与による社会記憶改善効果 (2019)
  • Author(s): 林遼太郎，日出間志寿，福光聡，仲川清隆、西森克彦
  • Organizer: 2019年日本農芸化学会大会
• [Presentation] Activation of Oxtr+ neurons in LS improve abnormal social behaviors. (2018)
  • Author(s): 堀合眞知、木野崎萌、矢田紗織、日出間志寿、西森克彦
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Analysis of empathic neural circuit regulated by oxytocin. (2018)
  • Author(s): 矢田紗織、堀江謙吾、日出間志寿、西森克彦
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] The male Oxtr KO prairie voles showed higher obsessive behavior and decreased paternal behavior (2018)
  • Author(s): 堀江 謙吾 安達 紗希 矢田 紗織 日出間 志寿 西森 克彦
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] 大会実行委員会主催シンポジウム 「脊椎・無脊椎動物のストレス応答機構の多様性と普遍性」西森克彦(東北大院・農) 「オキシトシン・受容体系による動物社会行動の脳内制御機構、その破綻と自閉症スぺクトラム障害」 (2018)
  • Author(s): 西森克彦
  • Organizer: 第43回日本比較内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] 内側視索前野のオキシトシン受容体発現ニューロンは乳汁射出を制御する (2018)
  • Author(s): 日出間 志寿、矢田沙織、堀江謙吾、林遼太郎、水上浩明、西森克彦
  • Organizer: 第43回日本比較内分泌学会
• [Presentation] Analysis of empathic neural circuits regulated by oxytocin. (2018)
  • Author(s): S. YADA, K. HORIE, S. HIDEMA, K.NISHIMORI
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Oxytocin receptor-positive dentate neurons mediate the effects of state-dependent memory on social behavior. (2018)
  • Author(s): M. MEYER, K. NISHIMORI, J.RADULOVIC.
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Distribution of vasopressin receptor 1a and 1b in mouse brain. (2018)
  • Author(s): Horie K, Yada S, Inoue K., Larry J Young, Nishimori K.
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自閉症スペクトラム障害治療薬の開発に向けたオキシトシン受容体アゴニスト探索 (2016)
  • Author(s): 鈴木紳吾、堀江謙吾、岸貴之、井上飛鳥、矢田紗織、日出間志寿、青木淳賢、西森克彦
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 1/ Generation of oxytocin receptor modified prairie voles by using CRISPR/Cas. (2016)
  • Author(s): K. HORIE, T. HIRAYAMA, S. SUZUKI, T. FUKUDA, S. HIDEMA, K. NISHIMORI
  • Organizer: Neuroscience 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego/USA
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東北大学大学院農学研究科・応用生命科学専攻
  • URL: http://www.biochem.tohoku.ac.jp//bunsi/index-j.html