薬剤耐性癌細胞の多様性に対応する至適分子標的薬選定プロセスの体系化

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 16H01578
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 西塚 哲 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50453311)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2017: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 再発癌 / 抗癌剤耐性 / 分子標的 / 薬剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

薬剤反応における分子レベルでの多様性は抗癌剤治療後再発の主たる原因と考えられる。本公募研究は、その多様性に寄与する因子を多角的に検証し、最終的に初期薬剤治療後の分子標的薬選定プロセスを体系化しようという試みである。初年度の進捗からより包括的な抗癌剤治療後の再発メカニズムを探り分子標的薬の選定根拠を確立するため、昨年度は下記の立案・解析を行った。
（１）抗癌剤誘導性シグナル伝達：当初予定していたタンパク解析に加え、ゲノム解析、トランスクリプトーム解析を加えた。統合的オミクス解析を継続中であるが、遺伝子変異に依存する特異的薬剤反応よりも転写レベル、タンパクレベルでの薬剤反応が再発と関連することが示唆された。特に前年度までの成果で示唆した5-FUへの反応性で重要なPI3Kパスウェイに再度注目し、現在検証を進めている。
（２）抗癌剤耐性細胞集団の多様性：薬剤存在下で増殖する細胞集団についてColony Lysate Array(CoLA)法を確立した。
（３）異種同種移植時におけるPTEN depletionの意義：CoLA法による薬剤耐性細胞集団のプロファイルをもとにヒト胃癌細胞をマウス胃粘膜下層に移植した。腫瘍形成から転移巣にかけて、PI3Kパスウェイ活性化とともにPTENの発現がほぼ消失していた。PTENレベルの消失が胃癌悪性度の指標となるか検証中である。
（４）癌治療後患者の免疫能：Helicobacter pylori(HP)の感染者では代謝拮抗剤S-1を用いた術後化学療法後の生存率が有意に上昇していた。これはHP感染で化学療法に有利な免疫状態が誘導されたことが想定される。HPのヒト健康に及ぼす影響を検証するため健常人コホートを用いた研究計画を立案した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] George Mason University/テキサス大学MDアンダーソン癌センター(米国)
• [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center/George Mason University(米国)
• [Journal Article] Helicobacter pylori infection is associated with favorable outcome in advanced gastric cancer patients treated with S-1 adjuvant chemotherapy. (2018)
  • Author(s): Nishizuka SS, Tamura G, Nakatochi M, Fukushima N, Ohmori Y, Sumida C, Iwaya T, Takahashi T, Koeda K; Northern Japan Gastric Cancer Study Consortium.
  • Journal Title: J Surg Oncol Volume: - Issue: 5 Pages: 947-956
  • DOI: 10.1002/jso.24977
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Colony Lysate Arrays for Proteomic Profiling of Drug-Tolerant Persisters of Cancer Cell. (2017)
  • Author(s): Kume K, Nishizuka SS.
  • Journal Title: Anal Chem Volume: 89 Issue: 17 Pages: 8626-8631
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.7b01215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of PI3K suppresses propagation of drug-tolerant cancer cell subpopulations enriched by 5-fluorouracil (2017)
  • Author(s): Ishida K, Ito C, Ohmori Y, Kume K, Sato KA, Koizumi Y, Konta A, Iwaya T, Nukatsuka M, Kobunai T, Takechi T, Nishizuka SS
  • Journal Title: Sci Rep Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Analysis of PI3K mutations and PI3K pathway proteins in advanced gastric cancer (2017)
  • Author(s): Ito C, Nishizuka SS, Ishida K, Uesugi N, Sugai T, Tamura G, Koeda K, Sasaki A
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 212 Pages: 195-204
  • DOI: 10.1016/j.jss.2017.01.018
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] α-Amanitin Restrains Cancer Relapse from Drug-Tolerant Cell Subpopulations via TAF15 (2016)
  • Author(s): Kume K, Ikeda M, Miura S, Ito K, Sato KA, Ohmori Y, Endo F, Katagiri H, Ishida K, Ito C, Iwaya T, Nishizuka SS
  • Journal Title: Sci Rep Volume: - Issue: 1 Pages: 25895-25895
  • DOI: 10.1038/srep25895
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Microbiota and Chemotherapy: A Downstream Finding of RPPA Biomarker Screening. (2017)
  • Author(s): Nishizuka S
  • Organizer: 7th Reverse-Phase Protein Array Global Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Profiling Drug-Tolerant Cancer Cell Subpopulations using RPPA (2016)
  • Author(s): Nishizuka SS
  • Organizer: 6th RPPA Global Workshop
  • Place of Presentation: Tubingen, Germany
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Inhibition of PI3K suppresses propagation of drug-tolerant gastric cancer cell subpopulations enriched by 5-FU (2016)
  • Author(s): Nishizuka SS, Ishida K, Ito C, Ohmori Y, Kume K, Sato KA, Koizumi Y, Konta A, Nukatsuka M, Kobunai T, Iwaya T, Takechi T
  • Organizer: 68th Naito Conference
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-07-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん研究における定量生物学 (2016)
  • Author(s): 西塚 哲
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会・第11回日本ケミカルバイオロジー学会 合同大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-06-15
  • Invited
• [Presentation] Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase suppresses propagation of drug-tolerant cancer cell subpopulations enriched by 5-fluorouracil (2016)
  • Author(s): Nishizuka SS, Ishida K, Ito C, Ohmori Y, Kume K, Sato KA, Koizumi Y, Konta A, Nukatsuka M, Kobunai T, Iwaya T, Takechi T
  • Organizer: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TAF15 as an important mediator of RNA polymerase II-dependent drug tolerance (2016)
  • Author(s): Kume K, Iwaya T, Nishizuka SS
  • Organizer: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] 胃癌モデル動物の作製方法 (2017)
  • Inventor(s): 西塚 哲、石田 馨
  • Industrial Property Rights Holder: 西塚 哲、石田 馨
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-080566
  • Filing Date: 2017