組織と病期分類を規定する腫瘍エピゲノムへの介入によるシステム理解

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 16H01579
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2017: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2016: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: DNA副溝結合化合物 / ピロールイミダゾールポリアミド / エピジェネティクス / がん / 数理解析 / ゲノム / 有機合成化合物 / インフォーマティクス / エピゲノム / エピゲノム変更 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害 / ヒストンアセチル化酵素活性化剤 / がん分化誘導 / 機械学習 / 癌 / 有機化学 / 病理学 / バイオテクノロジー

Outline of Annual Research Achievements

DNA副溝結合化合物（マイナーグルーブバインダー）ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミドの塩基配列特異的認識能を利用してがんゲノムの特定領域で遺伝子発現を調節することを試み、そのことでゲノム機能を類推する研究を行ってきた。PIポリアミドは、様々な機能性低分子との複合体（PDC）を形成でき、ヒストン修飾酵素阻害剤との複合体でヒストン修飾を特定領域で変更できること（特許第4873510）を確認し、マウスおよびヒト皮膚繊維芽細胞をiPS様の幹細胞に改変できたことより、その作用機序を解明することでエピゲノム変更がどのような遺伝子を変化させ、細胞の性質を変化させるのかについて数理解析を行い、共通の遺伝子変異として山中因子の発現上昇やヒストンリモデリング因子遺伝子の発現変更を認めた。さらにがん細胞での化合物の影響を調べたところがん細胞に顕著な増殖抑制を示す化合物も同定された。加えて細胞内ゲノムDNAでのPIP化合物の結合しているDNAフラグメントを直接確認するChemSeq法が開発できた（PLoSOne2016）ことより、化合物の結合部位と発現の相関の解析を進めている。また本課題で取り上げたmtDNA介入技術の確立が進んでいることより、転移性がんに関与するmtDNA変異（Scientific Reports2017）に対する介入の試みを検討している。
PIP化合物の腫瘍への効率的な取り込み・集積・貯留効果を産む化合物の特性についても報告出来たこと（Bioorganic & Medicinal Chemistry2018）より、これらの知見を利用し、数理解析をさらに進めるとともに、腫瘍特異的なエピゲノムの変更により、抗がん剤やがん細胞の薬剤感受性等を変更する薬剤として開発できないか等の研究を今後進めていきたい。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCSF(米国)
• [Int'l Joint Research] Roswell Park Cancer Institute(米国)
• [Journal Article] Characterizing key nucleotide polymorphisms of hepatitis C virus-disease associations via mass-spectrometric genotyping. (2018)
  • Author(s): Horiuchi Y, Lin J, Shinojima Y, Fujiwara K, Moriyama M, Nagase H.
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 52 Pages: 441-452
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4209
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo (2018)
  • Author(s): Inoue Takahiro、Shimozato Osamu、Matsuo Nina、Mori Yusuke、Shinozaki Yoshinao、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Takatori Atsushi、Koshikawa Nobuko、Ozaki Toshinori、Nagase Hiroki
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 26 Issue: 9 Pages: 2337-2344
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.03.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 膵・胆道悪性腫瘍の分子診断から治療への動向 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 39 Pages: 299-304
• [Journal Article] Cell division cycle 34 is highly expressed in hepatitis C virus-positive hepatocellular carcinoma with favorable phenotypes. (2017)
  • Author(s): Takagi K, Takayama T, Midorikawa Y, Hasegawa H, Ochiai T, Moriguchi M, Higaki T, Soma M, Nagase H, Fujiwara K.
  • Journal Title: Biomed Rep. Volume: ７ Issue: 1 Pages: 41-46
  • DOI: 10.3892/br.2017.912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression (2017)
  • Author(s): Watanabe Yosuke、Ishizuka Yoshiaki、Hirano Takayuki、Nagasaki-Maeoka Eri、Hoshi Reina、Yoshizawa Shinsuke、Uekusa Shota、Kawashima Hiroyuki、Sugito Kiminobu、Shinohara Kenichi、Fukuda Noboru、Nagase Hiroki、Soma Masayoshi、Koshinaga Tsugumichi、Fujiwara Kyoko
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 34 Issue: 9 Pages: 158-158
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0999-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of predicted pathogenic mutations in mitochondrial ND genes with distant metastasis in NSCLC and colon cancer (2017)
  • Author(s): Koshikawa Nobuko、Akimoto Miho、Hayashi Jun-Ichi、Nagase Hiroki、Takenaga Keizo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 15535-15535
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15592-2
  • NAID: 120007134603
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis (2017)
  • Author(s): Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 64 Pages: 107513-107529
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22495
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting Oct1 genomic function inhibits androgen receptor signaling and castration-resistant prostate cancer growth (2016)
  • Author(s): Obinata D, Takayama K, Fujiwara K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fukuda N, Nagase H, Fujimura T, Urano T, Homma Y, Aburatani H, Takahashi S and Inoue S.
  • Journal Title: Oncogene Volume: ３５ Issue: 49 Pages: 6350-6358
  • DOI: 10.1038/onc.2016.171
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Double beta-alanine substitutions incorporated in 12-ring pyrrole-Imidazole Polyamides for lengthened DNA minor groove recognition. (2016)
  • Author(s): Watanabe T, Shinohara K, Shinozaki Y, Uekusa S, Wang X, Koshikawa N, Hiraoka K, Inoue T, Lin J, Bando T, Sugiyama H and Nagase H.
  • Journal Title: Advanced Techniques in Biology & Medicine. Volume: 4 Issue: 02 Pages: 175-175
  • DOI: 10.4172/2379-1764.1000175
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of Binding Targets of a Pyrrole-Imidazole Polyamide KR12 in the LS180 Colorectal Cancer Genome. (2016)
  • Author(s): Lin J, Hiraoka K, Watanabe T, Kuo T, Shinozaki Y, Takatori A, Koshikawa N, Chandran A, Otsuki J, Sugiyama H, Horton P and Nagase H.
  • Journal Title: PlosOne Volume: 11 Issue: 10 Pages: e0165581-e0165581
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165581
  • NAID: 120005997725
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of DNA methylation at the MLH1 promoter region using pyrrole-imidazole polyamide. (2016)
  • Author(s): Shinohara K, Yoda N, Takane K, Watanabe T, Fukuyo M, Fujiwara K, Kita K, Nagase H, Nemoto T, Kaneda A.
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1164-1172
  • DOI: 10.1021/acsomega.6b00229
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 「 エピゲノムを基盤とした新規治療戦略 」PIポリアミド化合物によるエピゲノム治療薬開発への挑戦 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第13回 日本癌分子標的治療学会トランスレーショナルリサーチ（ＴＲ）ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 『 これからの治療薬 』ポリアミド化合物の開発 (2018)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第3回 ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
  • Invited
• [Presentation] A pyrrole-limidazole polyamide conjugate targeting KRAS oncogenic mutations is a promising approach against KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers (2017)
  • Author(s): Hiroki Nagase,AtushiTakatori,TakayoshiWatanabe,Nobuko Koshikawa,JasonLin,
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Anti-tumor effect and safety of PI polyamide alkylating agent targeting the amplified MYCN gene in neuroblastoma (2017)
  • Author(s): 高取敦志、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、越川信子、若菜茂晴、永瀬浩喜
  • Organizer: 第64回 日本実験動物学会総会
• [Presentation] PI ポリアミドにおける一次構造変化と腫瘍集積性との関連 (2017)
  • Author(s): 井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠﨑喜脩、渡部隆義、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • Organizer: 第26回 日本癌病態治療研究会
• [Presentation] がんゲノムを標的にしたピロールイミダゾールポリアミド化合物薬物複合体 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜、越川信子
  • Organizer: 第21回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] ピロール・イミダゾール・ポリアミドによる標的ゲノム領域におけるエピジェネティクスへの容喙 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜，高取敦志、越川信子、渡部隆義、井上貴博、クリシュナムーティ サクティシリ、Jason Lin、篠﨑喜脩
  • Organizer: 第30回モロシヌス研究会
• [Presentation] 疾患ゲノム標的化合物の開発 (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 千葉大学再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
• [Presentation] 放射性小分子標識腫瘍遺伝子標的アルキル化剤によるin vivoイメー ジング法の開発 (2017)
  • Author(s): 渡部 隆義、篠崎 喜脩、井上 貴博、越川 信子、高取 敦志、永瀬 浩喜
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] Targeting a PIK3CAgene hotspot mutation with Pyrrole Imidazole polyamide seco-CBI conjugate in cervical cancer (2017)
  • Author(s): S.Krishnamurthy, A.Takatori, H.Yoda, K.Hiraoka, T.Inoue, Y.Shinozaki, T.Watanabe, N.Koshikawa, H.Nagase
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] ピロールイミダゾールポリアミドの疎水性が薬物動態に与える影響 (2017)
  • Author(s): 井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠崎喜脩、渡部隆義、 リンジェイソン、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • Organizer: 第76回 日本癌学会学術集会
• [Presentation] KR12, a KRAS targeting DNA alkylating agent is well tolerated and promising drug candidate for patients with KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 第55回 日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Design of a next-generation affinity-enrichment Chem-seq sequencing procedure to assess the biochemistry of minor-groove-binding pyrrole-imidazole polyamides. (2017)
  • Author(s): J. Lin、高取敦志、平岡桐子、養田 裕行1、S.Krishnamurthy、井上貴博、渡部隆義、T. Kuo、篠崎喜脩、越川信子、P. Horton、永瀬浩喜
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] PIポリアミドによる病因性ミトコンドリアDNA変異関連疾患の治療 (2017)
  • Author(s): 永瀬 浩喜
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] がんのアキレス腱を標的にKRAS変異標的配列特異的アルキル化 (2017)
  • Author(s): 永瀬 浩喜
  • Organizer: 第22回 がん研究会 国際がん化学療法シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Target epigenetic regulation using Pyrrole-imidazole polyamide conjugates (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: RIKEN Epigenetics in TsukubaRecent Advances in Epigenetic Engineering
  • Place of Presentation: つくば
  • Invited
• [Presentation] Pyrrole-imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome (2017)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Organizer: 日本大学学部連携研究推進シンポジウム新規バイオ医療ピロール・イミダゾール（ＰＩ）ポリアミドの創薬開発
  • Place of Presentation: 千代田区
  • Invited
• [Presentation] ＤＮＡ結合小分子PIポリアミドによる選択的DNAメチル化阻害 (2016)
  • Author(s): 依田夏美、篠原憲一、根本哲宏、渡部隆義、永瀬浩喜、喜多和子、金田篤志
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] エイドサイトーシスを介したDNA副溝結合性ピロール・イミダゾールポリアミドの腫瘍細胞の取り込み (2016)
  • Author(s): 下里修、松下雅司、内海京寛、中村瑞代、小形武広、桑梅潔、井上貴博、渡部隆義、永瀬浩喜、尾崎俊文
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] がんゲノムへの薬剤送達 (2016)
  • Author(s): 永瀬浩喜、高取敦志、渡部隆義、平岡桐子、井上貴博、越川信子、篠崎喜脩、リン ジェーソン、養田裕行、松尾仁以奈、服部あすか
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] EWS-FLT1融合遺伝子を標的としたPIポリアミドDNAアルキル化剤によるEwing肉腫の治療戦略 (2016)
  • Author(s): 高取敦志、岩田慎太郎、平岡桐子、クリシュナムーティ サクティシリ、養田裕行、渡部隆義、篠崎喜脩、田中美和、中村卓郎、永瀬浩喜
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Targeted epigenetic activation of genes by LSD1 inhibitor NCD38 conjugated to Pyrrole Imidazole Polyamide (2016)
  • Author(s): Alagarswamy Kokiladevi,Shinohara Ken-ichi,Okabe Atsushi,Fukuyo Masaki,Yoda Natsumi,Nagase Hiroki,Suzuki Takayoshi,Nemoto Tetsuhiro,Kaneda Atsushi
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Pyrrole-Imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome (2016)
  • Author(s): Hiroki Nagase, Atsushi Takatori Takayoshi Watanabe, Nobuko Koshikawa, Kiriko Hiraoka, Takahiro Inoue, Hiroyuki Yoda, Jason Lin, Yoshinao Shinozaki Krishnamurthy Sakthisri, Nina Matsuo, Asuka Hattori
  • Organizer: 第89回 日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Invited
• [Presentation] 分子標識薬抗がん化合物PIポリアミドの腫瘍集積 (2016)
  • Author(s): 松尾仁衣奈、井上貴博、平岡桐子、養田裕行、渡部隆義、高取敦志、篠崎喜脩、越川信子、永瀬浩喜
  • Organizer: 第25回日本癌病態治療研究会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2016-05-31
• [Presentation] ピロールイミダゾールポリアミドを用いたゲノム・エピゲノム制御への取り組み (2016)
  • Author(s): Lin Jason、養田裕行、平岡桐子、井上貴博、Krishnamurthy Sakthisri、渡部隆義、高取敦志、越川信子、杉山弘、宮野悟、永瀬浩喜
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 大阪府豊中市
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Book] がんのエピジェネティクス研究の進歩 (2016)
  • Author(s): 永瀬浩喜
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 臨床免疫・アレルギー科
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所 創薬開発事業
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/project/souyakukaihatsu.html
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所 Facebook
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/
• [Remarks] 千葉県がんセンター研究所
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/
• [Remarks] Chiba Cancer Center Research Institute
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規アルキル化剤 (2017)
  • Inventor(s): 永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
  • Industrial Property Rights Holder: 永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017
  • Overseas