感覚神経‐筋サテライト細胞という新規臓器連関が担う骨格筋恒常性維持機構の解明

• Project Area: "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
• Project/Area Number: 16H01633
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 越智 広樹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (30582283)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2017: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2016: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 骨格筋 / 感覚神経 / 筋萎縮 / 筋サテライト細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、感覚神経による骨格筋の恒常性維持機構を解明するために、特に筋サテライト細胞とネットワークに着目し検討を行った。
１．感覚神経は筋サテライト細胞の増殖・分化を誘導する
骨格筋の恒常性には骨格筋幹細胞である筋サテライト細胞が重要な役割を担っている。本研究ではまず、メカニカルストレスによる筋サテライト細胞の反応を検討するために、尾懸垂モデルにおいてカルディオトキシン（CTX）による筋再生を評価した。その結果、後肢免荷により骨格筋再生は顕著に抑制された。これは、筋サテライト細胞の活性化には重力刺激が必須であることを示唆している。後肢免荷では、早期に感覚神経の有意な低下が生じ、これは筋サテライト細胞の減少に先んじて生じることが示された。興味深いことに、感覚神経の減少と同時期に血管系が減少していることも明らかとなった。加えて、感覚神経障害マウスでは、筋再生時の筋サテライト細胞数が減少し、筋再生が顕著に抑制された。これらの結果は、生体において、感覚神経と血管系がネットワークを形成し、筋サテライト細胞の増殖、分化を制御していることを強く示している。
２．感覚神経は骨格筋の筋線維変化を制御する
申請者らは、本研究において新たな感覚神経障害モデルを樹立した。本モデルでは、微小重力下と同様に、抗重力筋おいて骨格筋線維が速筋化することを見出した。このことは、感覚神経が筋線維の恒常性に重要であることが示され、本モデルマウスを詳細に解析することで未だ明らかでない筋線維変化のメカニズム解明に大いに貢献すると思われる。興味深いことに、本モデルマウスでは、骨格筋における血管系の発現が低下することも認められた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cancer-secreted hsa-miR-940 induces an osteoblastic phenotype in the bone metastatic microenvironment via targeting ARHGAP1 and FAM134A (2018)
  • Author(s): Kyoko Hashimoto, Hiroki Ochi, Satoko Sunamura, Nobuyoshi Kosaka, Yo Mabuchi, Toru Fukuda, Kenta Yao, Hiroaki Kanda, Keisuke Ae, Atsushi Okawa, Chihiro Akazawa, Takahiro Ochiya, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Volume: 115(9) Issue: 9 Pages: 2204-2209
  • DOI: 10.1073/pnas.1717363115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antiretroviral therapy containing HIV protease inhibitors enhances fracture risk by impairing osteoblast differentiation and bone quality (2017)
  • Author(s): Hirakawa H, Gatanaga H, Ochi H, Fukuda T, Sunamura S, Oka S, Takeda S, Sato S.
  • Journal Title: Journal of Infectious Diseases Volume: 215(12) Issue: 12 Pages: 1893-1897
  • DOI: 10.1093/infdis/jix246
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice. (2017)
  • Author(s): Takahashi D, Mori T, Sohara E, Tanaka M, Chiga M, Inoue Y, Nomura N, Zeniya M, Ochi H, Takeda S, Suganami T, Rai T, Uchida S.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 18 Pages: 118-27
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone Resorption Is Regulated by Circadian Clock in Osteoblasts. (2017)
  • Author(s): Takarada T, Xu C, Ochi H, Nakazato R, Yamada D, Nakamura S, Kodama A, Shimba S, Mieda M, Fukasawa K, Ozaki K, Iezaki T, Fujikawa K, Yoneda Y, Numano R, Hida A, Tei H, Takeda S, Hinoi E.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 32 Issue: 4 Pages: 872-881
  • DOI: 10.1002/jbmr.3053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pleiotropic Functions of High Fat Diet in the Etiology of Osteoarthritis. (2016)
  • Author(s): Asou Y, Iwata M, Ochi H, Ailixiding M, Aibibula Z, Piao J, Jin G, Hara Y, Okawa A.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11 Issue: 9 Pages: e0162794-e0162794
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0162794
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Circadian Clock Regulates Bone Resorption in Mice. Circadian Clock Regulates Bone Resorption in Mice. (2016)
  • Author(s): Xu C, Ochi H, Fukuda T, Sato S, Sunamura S, Takarada T, Hinoi E, Okawa A, Takeda S.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: - Issue: 7 Pages: 1344-1355
  • DOI: 10.1002/jbmr.2803
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Cancer-secreted Hsa-miR-940 Induces Osteoblastic Phenotype in the Bone Metastatic Microenvironment (2018)
  • Author(s): Shingo Sato, Kyoko Hashimoto, Hiroki Ochi, Satoko Sunamura, Atsushi Okawa, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda
  • Organizer: Orthopaedic Research Society Annual Meeting 2014
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん細胞由来分泌型マイクロRNAによる骨転移微小環境制御機構 (2018)
  • Author(s): 佐藤信吾, 橋本恭子, 越智広樹, 砂村聡子, 小坂展慶, 馬渕洋, 神田浩明, 阿江啓介, 小柳広高, 赤澤智宏, 落谷孝広, 二口充, 竹田秀, 大川淳
  • Organizer: 第1回日本サルコーマ治療研究学会（JSTAR）学術集会
• [Presentation] がん細胞由来分泌型マイクロRNAが造骨型骨転移を惹起する (2018)
  • Author(s): 橋本恭子、越智広樹、砂村聡子、小坂展慶、馬渕洋、福田亨、八尾健太、神田浩明、阿江啓介、大川淳、赤澤智宏、落谷孝広、二口充、竹田秀、佐藤信吾
  • Organizer: 第3回日本骨免疫学会ウインターセミナー
• [Presentation] Cancer-secreted hsa-miR-940 induces osteoblastic phenotype in the bone metastatic microenvironment via targeting ARHGAP1 and FAM134A (2017)
  • Author(s): Kyoko Hashimoto, Hiroki Ochi, Satoko Sunamura, Toru Fukuda, Kenta Yao, Yo Mabuchi, Atsushi Okawa, Chihiro Akazawa, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
  • Organizer: ERATO/AMED-CREST/PRESTO Joint International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん細胞由来分泌型マイクロRNAが造骨型骨転移を惹起する (2017)
  • Author(s): 橋本恭子、砂村聡子、越智広樹、大川淳、二口充、竹田秀、佐藤信吾
  • Organizer: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] HIVに対する多剤併用療法は骨質の低下を介して骨折リスクを増加させる (2017)
  • Author(s): 佐藤信吾, 平川弘幸, 越智広樹, 橋本恭子, 砂村聡子, 岡慎一, 大川 淳, 竹田秀, 潟永 博之
  • Organizer: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] Cancer cell-derived microRNA induces osteoblastic phenotype in bone metastasis microenvironment (2017)
  • Author(s): Kyoko Hashimoto, Satoko Sunamura, Hiroki Ochi, Toru Fukuda, Atsushi Okawa, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
  • Organizer: American Society of Bone and Mineral Research 2017 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cancer cell-derived microRNA induces osteoblastic phenotype in bone metastasis microenvironment (2017)
  • Author(s): Kyoko Hashimoto, Satoko Sunamura, Hiroki Ochi, Toru Fukuda, Atsushi Okawa, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
  • Organizer: 14th Meeting of Bone Biology Forum
• [Presentation] HIV感染者に対する多剤併用療法は骨質の低下を介して骨質リスクを増加させる (2017)
  • Author(s): 平川弘幸、潟永博之、越智広樹、橋本恭子、砂村聡子、岡慎一、竹田秀、佐藤信吾
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 感覚神経‐筋サテライト細胞という新規臓器連関が担う骨格筋恒常性維持機構の解明 (2017)
  • Author(s): 越智広樹
  • Organizer: 新学術領域研究 宇宙に生きる H29年度 第1回全体会議
• [Presentation] がん細胞由来分泌型マイクロRNAが造骨型骨転移を惹起する (2017)
  • Author(s): 橋本恭子、砂村聡子、越智広樹、大川淳、二口充、竹田秀、佐藤信吾
  • Organizer: 第17回東京骨関節フォーラム