宇宙における骨量低下の謎に迫る―破骨細胞分化因子RANKLの発現メカニズムの解明

• Project Area: "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
• Project/Area Number: 16H01634
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 篠原 正浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60345733)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2017: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2016: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 微小重力環境 / 骨代謝 / 骨粗鬆症 / 破骨細胞 / RANKL / 微小重力

Outline of Annual Research Achievements

骨組織に対する力学的負荷は骨組織恒常性維持に非常に重要である。宇宙空間における微小重力環境や寝たきりといった骨組織に力 が加わらない状態では、骨量が著しく減少し、骨折しやすい骨粗鬆症(不動性骨粗鬆症)に陥る。骨粗鬆症では、骨を破壊する破骨細 胞の分化因子であるRANKLと呼ばれるサイトカインの発現亢進を介して破骨細胞の分化や骨破壊能が促進される。しかし、微小重力環 境で骨量低下を引き起こすRANKL発現亢進の分子メカニズムは不明な点が多いことから、本研究ではRANKLの発現に焦点を当て、微小重 力環境で骨量が低下するメカニズムを明らかにすることを目的とする。
今年度は、作成したRANKL発現細胞レポーターマウスを用いた解析を行った。作成した遺伝子改変マウスはRANKLプロモーター制御下でtdTomato-Cre リコンビナーゼ融合タンパク質を発現するため、細胞内シグナル伝達因子のfloxマウスと交配し、RANKL発現細胞特異的な遺伝子ノックアウトマウスの作成及び解析を行った。その結果、このマウスは重度の骨粗鬆症を定することが判明した。
骨に加わる力学的負荷は骨小腔・骨細管内間質液の動きを生じ、RANKL発現細胞の一つである骨細胞への液流由来のせん断応力（シェアストレス）刺激となり、骨細胞内シグナルを活性化し、骨形成・吸収制御分子の発現・機能調節を介して骨組織の恒常性を維持する。今年度は、この骨細胞にin vitroシェアストレス負荷を行い、シェアストレスによる細胞内で活性化されるシグナル伝達経路の活性化経路の同定、ならびにRANKL発現を制御する転写因子の同定に至った。前年度の実施した宇宙フライトマウスの解析およびin vitroの解析からRANKL発現の分子メカニズムが明らかとなり、RANKL発現制御の分子メカニズムの一端が明らかとなった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Development of new experimental platform ‘MARS’―Multiple Artificial-gravity Research System―to elucidate the impacts of micro/partial gravity on mice. (2017)
  • Author(s): Shiba D, Mizuno H, Yumoto A, Shimomura M, Kobayashi H, Morita H, Shimbo M, Hamada M, Kudo T, Shinohara M, Asahara H, Shirakawa M, Takahashi S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 10837-10837
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10998-4
  • NAID: 120007017303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin-binding protein coronin 1A controls osteoclastic bone resorption by regulating lysosomal secretion of cathepsin K (2017)
  • Author(s): Ohmae S, Noma N, Toyomoto M, Shinohara M, Takeiri M, Fuji H, Takemoto K, Iwaisako K, Fujita T, Takeda N, Kawatani M, Aoyama M, Hagiwara M, Ishihama Y, Asagiri M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: - Issue: 1 Pages: 41710-41710
  • DOI: 10.1038/srep41710
  • NAID: 120006313626
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems (2017)
  • Author(s): Okamoto Kazuo、Nakashima Tomoki、Shinohara Masahiro、Negishi-Koga Takako、Komatsu Noriko、Terashima Asuka、Sawa Shinichiro、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Physiological Reviews Volume: 97 Issue: 4 Pages: 1295-1349
  • DOI: 10.1152/physrev.00036.2016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 宇宙における骨量低下と破骨細胞 (2017)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Journal Title: 腎と骨代謝 特集「宇宙医学研究の最前線」 Volume: 30 Pages: 195-202
• [Journal Article] Mohawk transcription factor regulates homeostasis of the periodontal ligament (2017)
  • Author(s): Koda N, Sato T, Shinohara M, Ichinose S, Ito Y, Nakamichi R, Kayama T, Kataoka K, Suzuki H, Moriyama K, Asahara H
  • Journal Title: Development Volume: 144 Pages: 313-320
  • DOI: 10.1242/dev.135798
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gene targeting of the transcription factor Mohawk in rats causes heterotropic ossification of Achilles tendon via failed tenogenesis (2016)
  • Author(s): Suzuki H, Ito Y, Shinohara M, Yamashita S, Ichinose S, Kishida A, Oyaizu T, Kayama T, Nakamichi R, Koda N, Yagishita K, Lotz MK, Okawa A, Asahara H
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 113 Issue: 28 Pages: 7840-7845
  • DOI: 10.1073/pnas.1522054113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ground-based assessment of JAXA mouse habitat cage unit by mouse phenotypic studies (2016)
  • Author(s): Shimbo M, Kudo T, Hamada M, Jeon H, Imamura Y, Asano K, Okada R, Tsunakawa Y, Mizuno S, Yagami K, Ishikawa C, Li H, Shiga T, Ishida J, Hamada J, Murata K, Ishimaru T, Hashimoto M, Fukamizu A, Yamane M, Ikawa M, Morita H, Shinohara M, et al.
  • Journal Title: Exp Anim Volume: 65 Pages: 175-187
  • NAID: 130005152402
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Osteoporosis in spaceflight and osteoclasts (2018)
  • Author(s): Shinohara M
  • Organizer: 第９５回日本生理学会大会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 力学的荷重による骨代謝制御 (2018)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Organizer: 第2回理論免疫ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 関節リウマチ骨破壊と骨免疫学 (2017)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Organizer: 理論免疫ワークショップ
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2017-01-19
  • Invited
• [Presentation] 長期宇宙滞在マウスの骨組織解析 (2017)
  • Author(s): 篠原正浩、鈴木碧、工藤崇、新保未来、芝大、白川正輝、高橋智、浅原弘嗣
  • Organizer: 第4回日本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファレンス
• [Presentation] 長期宇宙滞在マウスの骨組織解析 (2017)
  • Author(s): 篠原正浩、工藤崇、新保未来、芝大、白川正輝、高橋智、浅原弘嗣
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会
• [Presentation] 長期宇宙滞在マウスの骨組織解析 (2017)
  • Author(s): 篠原正浩、工藤崇、新保未来、芝大、白川正輝、高橋智、浅原弘嗣
  • Organizer: 第3回日本骨免疫学会
• [Presentation] Systems bone biology -骨の包括的理解から疾患制御へ- (2017)
  • Author(s): 岩波翔也、中岡慎二、野下浩司、岩見真吾、篠原正浩
  • Organizer: 第3回日本骨免疫学会
• [Presentation] 骨保護から寝たきりを防ぐ統合的研究 (2016)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Organizer: 数学協働プログラムスタディグループ
  • Place of Presentation: 松山
  • Year and Date: 2016-08-16
  • Invited
• [Presentation] Roles of transcription factor Mohawk in periodontal ligament (2016)
  • Author(s): Koda N, Shinohara M, et al.
  • Organizer: International Association for Dental Research 2016
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Book] 実験医学別冊『マウス表現型解析パーフェクトガイド』、「骨組織系の表現系解析」 (2016)
  • Author(s): 篠原正浩、浅原弘嗣
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 羊土社
• [Book] THE BONE、「免疫複合体はFcRγシグナルを介して骨代謝を制御する」 (2016)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Total Pages: 1
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] THE BONE、「IgG抗体の糖鎖修飾が破骨細胞分化と骨量減少を決定する」 (2016)
  • Author(s): 篠原正浩
  • Total Pages: 1
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 分子リウマチ治療、「次世代の分子ターゲット Btk」 (2016)
  • Author(s): 篠原正浩、高柳広
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 先端医学社
• [Remarks] 35日間の長期飼育で骨や筋肉の量が顕著に減少 ～「きぼう」における、長期飼育マウスの地上分析速報～
  • URL: http://iss.jaxa.jp/kiboexp/news/20161205_mouse.html