麹菌異種発現系を基盤とする人工代謝経路の構築と抗がん活性擬天然物の創生研究
Publicly Offered Research
| Project Area | Creation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries |
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| Project/Area Number |
17H05428
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Science and Engineering
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
浅井 禎吾 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (60572310)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 天然物 / コンビナトリアル生合成 / メロテルペノイド / 糸状菌 / 異種発現 / 天然物化学 / 生合成 / 生合成リデザイン / 麹菌異種発現 / 二次代謝物 / 薬理活性物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、糸状菌ジテルペンピロン生合成系の全容解明と人工生合成経路による擬天然物の創生により、抗がん活性化合物ならびに有用薬理活性天然物を創生することを目的とした。
まず、糸状菌ジテルペンピロン生合成系の全容解明と人工生合成経路による擬天然物の創生に着手した。ゲノムマイニングにより、5属の菌 (Fusarium属、Macrophomina属、Colletotrichum属、 Metarhizium属、Arthrinium属) のゲノム上にジテルペノイドピロン類生合成遺伝子クラスターを見出し、全ての生合成経路を麹菌内で再構築した。作製した形質転換株が作製する全てのジテルペノイドピロン類を単離構造決定することで、全ての経路に関わる遺伝子の機能を解明し、生合成経路の全容を解明した。ジテルペノイドピロン生合成経路に見られる修飾酵素の機能を明らかにすることで、3回の酸化と1回の還元反応を触媒するユニークな酵素の発見にも繋がった。次に生合成経路の全容解明で得られた知見をもとに、ジテルペノイドピロンの生合成経路をリデザインした。それにより、天然の経路では生産されない多様な新規ジテ ルペノイドピロン類を創出可能な人工生合成経路の構築に成功した。また、それらの経路で作られるジテルペノイドピロン類に関しては、全て単離構造決定し、新規12種を含む22種のジテルペノイドピロンの創生に成功した。また、本研究で得られたジテルペノイドピロン類の中から、がん幹細胞の増殖を1 μM以下で抑制する化合物を発見した。さらに、アルツハイマーとの関連が示唆されているアミロイドβの凝集を抑制するものや数nMでHIVの増殖を抑制するものも発見しており、本研究手法が活性物質の創生にゆうようであることを示した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Presentation] 生合成経路の再構築と再設計による糸状菌ジテルペノイドピロンライブラリーの構築と生物活性評価2018
Author(s)
塚田健人, 金子秋穂, 新木翔之, 河治久実, 児玉栄一, 倉石貴透, 村上一馬, 入江一浩, 平田尚也, 諫田泰成, 浅井禎吾
Organizer
第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
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