多環式アルカロイド群の化学－酵素ハイブリッド合成
Publicly Offered Research
| Project Area | Creation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries |
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| Project/Area Number |
17H05433
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Science and Engineering
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
大栗 博毅 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2017: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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| Keywords | 化学－酵素合成 / アルカロイド / サフラマイシン / ジョルナマイシン / アルデヒド中間体 / 長鎖脂肪酸 / ハイブリッドプロセス / 生合成酵素 / 化学酵素ハイブリッド合成 / 非リボソーム依存型ペプチド合成酵素 / イソキノリン / 化学－酵素ハイブリッド合成 / テトラヒドロイソキノリンアルカロイド / ジョルナマイシン A / 迅速合成 / 酵素変換 / 長鎖脂肪酸側鎖 / 触媒・化学プロセス / 生理活性 / 有機化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
酵素 SfmC による多環性骨格構築と官能基を変換する化学合成を融合させたハイブリッドプロセスを開発した。まず，①酵素の簡便な調製法を確立し，②酵素に受容される非天然型基質群を設計・化学合成して，基質の構造と酵素活性との相関を把握した。天然型基質では，酵素反応に必須な長鎖脂肪酸がアミド結合で連結しているため，酵素反応後にアミド結合を切断することが困難であった。そこで，長鎖脂肪酸部位を確実に切断し，1位側鎖の官能基が異なる三系統のアルカロイドを自在に迅速合成するため，アミドの代わりにエステルやアリルカルバメートを導入した基質群を設計した。簡便に化学合成した設計基質群に酵素 SfmC を作用させ 7 連続反応を進行させた後，同じ反応容器内でシアノ化した。更に，③不安定な中間体を単離せずにそのまま N-メチル化する手法を開発し，適切に官能化された五環性母骨格を僅か一日で再現性良く合成することに成功した。④非天然型基質群に組み込んだエステルやアリルカルバメートを活用して脂肪酸側鎖を除去した後，２－３段階の化学変換を施し，制ガン活性を有するアルカロイド群［サフラマイシンA, ジョルナマイシンA, サフラマイシン Y3 の窒素保護体］を系統的に迅速合成できることを実証した。本研究で開発した化学―酵素ハイブリッドプロセスにより，シンプルな基質群から僅か ４－５ ポットの変換で，多数の官能基を持つ複雑な多環性アルカロイド群を作り分けられるようになった (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10705.)。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
