アポトーシス細胞の貪食シグナルに対する負の制御機構とその生理的意義の解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 17H05495
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小田 ちぐさ 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50510054)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 貪食 / ホスファチジルセリン / PS受容体 / CD300a / マクロファージ / アポトーシス細胞

Outline of Annual Research Achievements

アポトーシス細胞の貪食は貪食細胞に発現するホスファチジルセリン(Phosphatidylserine, PS) 受容体が担っているが、その制御機構については充分に解明されていない。我々は、マクロファージなどの骨髄球系細胞に発現する抑制性免疫受容体であるCD300aを同定し、CD300aが新しいPS受容体であることを明らかにしてきたが、最近、マクロファージ上に発現するCD300aがアポトーシス細胞上のPSと結合して、貪食を抑制するというこれまで知られていなかった現象を見いだしたため、本研究では、 CD300aによるアポトーシス細胞の貪食抑制のメカニズム（平成29年度）と、その生理学的、病理学的意義を明らかにすること(平成30年度)を目的とした。
今年度は、マクロファージ上のCD300a遺伝子を欠損させたコンディショナルノックアウトマウス(Lyz2 Cre Cd300afl/flマウス)を用いて、貪食抑制の病理学的意義を明らかにした。死細胞が短時間に多く出現するモデルとして、マウス脳梗塞モデル（中大脳動脈閉塞再灌流モデル）を作製し、コントロールマウスとコンディショナルノックアウトマウスで脳神経症状と脳組織標本を比較したところ、コンディショナルノックアウトマウスでは顕著に神経症状が改善し、神経細胞死が認められる領域も減少していた。また、脳梗塞後、脳に浸潤してくるマクロファージの死細胞に対する貪食が、コンディショナルノックアウトマウス由来のマクロファージで亢進していることが明らかとなり、CD300aは貪食を抑制することで脳梗塞を増悪させていると考えられた。これらのことから、CD300aによる貪食抑制が生体においても大きな役割を担っていることが明らかとなった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • Author(s): WangY, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A
  • Journal Title: J Allergy Clin Immun Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and isolation of splenic tissue resident macrophage subpopulations by flow cytometry (2019)
  • Author(s): Fujiyama S, Nakahashi-Oda C, Abe F, Wang Y, Sato K, Shibuya A
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 31(1) Issue: 1 Pages: 51-56
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy064
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • Author(s): Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • Journal Title: Cell Death Dis. Volume: 9(12) Issue: 12 Pages: 1181-1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ホスファチジルセリン受容体CD300aの炎症疾患への関与 (2018)
  • Author(s): 金兼 史佳、小田（中橋）ちぐさ、渋谷 彰
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 70 Pages: 631-635
• [Journal Article] アポトーシスを起こした上皮細胞による制御性T細胞制御 (2017)
  • Author(s): 小田（中橋）ちぐさ、渋谷 彰
  • Journal Title: 感染・炎症・免疫 Volume: 47 Pages: 205-207
• [Journal Article] CD300a免疫受容体からみえてきた死細胞の炎症反応における役割 (2017)
  • Author(s): 小田（中橋）ちぐさ、渋谷 彰
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 25 Pages: 377-382
• [Presentation] Self-regulation of mast cell degranulation by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • Author(s): Wang Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] アポトーシス細胞の貧食シグナルに対する負の制御機構とその生理的意義の解明 (2019)
  • Author(s): 小田ちぐさ
  • Organizer: 平成30年度新学術領域班会議
• [Presentation] Phosphatidylserine exposure self-regulates mast cells' degranulation (2018)
  • Author(s): Wang Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Involvement of a new phosphatidylserine receptor, CD300a, in the regulation of Treg cells. (2018)
  • Author(s): Nakahashi-Oda C, Nakazawa Y, Shibuya A.
  • Organizer: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of a new phosphatidylserine receptor, CD300a, in inflammatory diseases. (2017)
  • Author(s): Nakahashi-Oda C.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 常在細菌叢によるバリア組織の恒常性維持 (2017)
  • Author(s): 渋谷 彰、小田 ちぐさ
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] アポトーシス細胞の貧食シグナルに対する負の制御機構とその生理的意義の解明 (2017)
  • Author(s): 小田 ちぐさ
  • Organizer: 平成29年度新学術領域班会議
• [Presentation] A long-chain fatty-acid elongase, Elovl 6, regulates mechanical stress induced dermatitis. (2017)
  • Author(s): Nakamura Y, Nakahashi-Oda C
  • Organizer: Keystone Symposia Conference Cell Death and Inflammation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍微小環境におけるCD300aの機能解析 (2017)
  • Author(s): 中澤 優太、小田 ちぐさ、渋谷 彰
  • Organizer: 第9回血液・疾患免疫療法学会学術集会
• [Remarks] 筑波大学免疫学研究室
  • URL: http://immuno-tsukuba.com/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 活性調節剤 (2017)
  • Inventor(s): 渋谷 彰、小田 ちぐさ
  • Industrial Property Rights Holder: 筑波大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017